Distal Blodtryksmåling i Almen Praksis

Distal Blodtryksmåling i Almen Praksis Kirsten Burgard Lene Bruun Clausen Jens-Thyge Traulsen Oktober 2008 1

Introduktion I forbindelse med vores uddannelse har vi i flere sammenhænge hørt alment praktiserende læger tale om den mulige indførelse af en ydelse for måling af distalt blodtryk i almen praksis. Det distale blodtryk sættes i forhold til det systoliske blodtryk på overarmen og derved udregnes et ankel-brachial-index (ABI). En nedsat ABI værdi anses som værende tegn på, at patienten lider af perifer arteriosklerose (PAD) (1, 2). PAD er udtryk for universel arteriosklerose i de tre kargebeter hjerte, hjerne og ekstremiteter og er en selvstændig prædiktor for udvikling af hjertekarsygdom og tidlig død (3,4). I Danmark lider 150.000 personer af iskæmisk hjertesygdom og denne var i 2000 årsag til 36% af alle godt 58.000 dødsfald i Danmark (5). Der foreligger dokumentation for reduktion af mortalitet og morbiditet af hjerte-kar-sygdomme ved livsstilsændring og farmakologisk intervention - specielt i risikogrupper. Derfor formodes det at opsporing af patienter med PAD ved en målrettet screening i almen praksis og iværksættelse af forebyggende tiltag kan reducere patienternes mortalitet og morbiditet af hjerte-kar-sygdomme (6). Formålet med vores opgave er at undersøge om ABI bestemmelse med fordel kan bruges i almen praksis og hvilke patientgrupper det skal anvendes på. Herunder beskriver vi: Definition af PAD og ABI. Prognostisk betydning af PAD diagnosen. Indikation for ABI måling. Sensitivitet og specificitet i forskellige populationer. ABI som screeningsredskab eller undersøgelse for PAD? Konsekvensen af undersøgelsesresultatet. Kvaliteten af ABI måling i almen praksis. Metode Vi søgte i Pubmed med MEsH termerne: family practice og peripheral vascular disease og fik 65 hits. Vi gennemgik abstracts og læste de fulde tekster på de mest relevante. Tidligt i forløbet blev vi gjort bekendt med P. Vedsteds udredning om emnet for det faglige udvalg i PLO og gennemgik referencelisten. Desuden læste vi de danske, amerikanske og skotske guidelines til håndtering af underekstremitets iskæmi samt litteratur, der tilfældigt fangede vores opmærksomhed (lægemiddelrepræsentanter og lignende) (7, 8, 9). Herudover har vi målrettet gennemlæst dele af ovennævnte arbejders referencelister for at finde frem til de originale arbejder, der ligger til grund for mange af de antagelser, der tages for givet. 2

Vi har endvidere taget kontakt til Forskningsenheden ved Institut for almen medicin ved Odense Universitet, hvor man i et pilotprojekt undersøger sensitivitet og specificitet for måling af ankel brachial tryk i almen praksis i Danmark (10). Resultat Definition af PAD og ABI Peripheral Arterial Disease (PAD) perifer arteriesygdom - skyldes som oftest åreforkalkning, der forårsager stenose eller okklusion af en eller flere arterier i benet. Der anvendes forskellige metoder for at stille diagnosen PAD, men de fleste undersøgelser benytter sig af ABI måling. PAD inddeles klinisk efter Fontaine klassifikationen i stadie I: asymptomatisk, stadie II: claudicatio intermittens, stadie III: smerter i hvile og natlige smerte og stadie IV: nekrose og gangræn. Et ABI er den relative værdi af det systoliske blodtryk i anklen og overarmen (7). Blodtrykkene måles liggende i armen i a. brachialis og i benene måles trykket i a. dorsalis pedis og/eller a. tibialis posterior. Hos en rask person ligger ABI-værdien omkring 1 med normale variationer mellem 0,9 og 1,4. Flere undersøgelser bruger 0,9 som den nedre normale grænse for ABI, da der ved denne værdi er 50% reduktion af diameteren af det målte kar i benet, hvilket er ensbetydende med 75% lumenreduktion og dermed påvist perifer arteriosklerose (1, 2, 11). Et amerikansk forskerhold har undersøgt ABI på en tilfældigt valgt rask population og fundet variabler (køn, side og arterie), der giver signifikante forskelle i det målte index. Generelt finder de højere værdier for mænd end kvinder, højere værdier for a. tibialis posterior end a. dorsalis pedis, og højere værdier på højre end venstre side (12). Prognostisk betydning af PAD diagnosen PAD er en selvstændig prediktor for hjerte-kar-sygdom og tidlig død (3, 4). Således findes der hos 60-80% af patienterne med påvist PAD en signifikant stenose på mindst et koronarkar. Patienterne har en 20-60% øget risiko for myokardieinfarkt og 2-6 gange øget risiko for kardiovaskulær død (8). Doobay og Anand har i et systematisk review undersøgt sensitiviteten og specificiteten af et lavt ABI (<0,9) med henblik på at forudsige fremtidige cardio-vaskulære hændelser. Konklusionen er, at et nedsat ABI har en høj specificitet (87,9%) men lav sensitivitet (41%) med henblik på cardiovaskulær død, når den bliver anvendt på populations cohorter. Sensitiviteten stiger dog i takt med at antallet af risikofaktorer ved den undersøgte population stiger således er sensitiviteten 85,2% ved en høj-risiko population (3). 3

Indikation for ABI måling I det danske referenceprogram for underekstremitetsiskæmi anføres det, at der er 50.000 patienter med symptomatisk PAD, og da det menes at 2/3 er asymptomatiske drejer det sig om et skønnet antal på 150.000, der har PAD (7). Således har hver praktiserende læge i Danmark i gennemsnit 42 patienter med lidelsen. Det har vist sig at være vanskeligt at finde nøjagtige tal for prævalensen af PAD i befolkningen. I litteraturen finder man tal fra 6,4% til 29% og i undersøgelser blandt højrisikogrupper op til 72,3% 3, 13). Måler man prævalensen af PAD ved ultralyds visualisering af plaques i a. femoralis finder man en prævalens på 64% blandt 65-77-årige (14). Risikofaktorerne for udvikling af PAD er de samme som for udvikling af universel arteriosklerose: alder, rygning, hypertension, hyperlipidæmi, disposition for kardiovaskulær sygdom og diabetes (4, 14, 15, 16, 17, 18). I litteraturen er der bred enighed om, at PAD har stigende prævalens med alderen og for aldersgruppen over 70 år anslår man, at ca. 20% har PAD (4). Ligeledes er rygning en afgørende risikofaktor, hvor der tilmed er fundet en sammenhæng for både rygere og eks-rygere. Hypertension og hyperlipidæmi ses beskrevet som risikofaktorer for udvikling af PAD, sidstnævnte dog mindre betydende end rygestatus og hypertension (15, 16). PAD er en hyppig komplikation til diabetes. Prevalensen er op til 29%, og forløbet er hurtigere og sværere end hos ikke-diabetikere, selvom patofysiologien er den samme. Desuden er risikoen for udvikling af PAD større jo længere man har haft diabetes og jo dårligere glykæmisk kontrol der er således er der en 28% større risiko for udvikling af PAD ved 1% stigning af HbA1c (19). Herudover ses i litteraturen vurdering af andre faktorer som køn, motion og race. Der er lidt uenighed omkring betydningen af kønnet, men i mange studier ses en overvægt af mænd, som dog ikke genfindes i alle resultater. Kun et enkelt studie beskriver en sammenhæng med manglende motion, hvilket vi dog ikke finder undersøgt i hovedparten af studierne (14). Enkelte studier deler populationen i sorte og hvide patienter og her ser det ud til at være overvægt af PAD blandt den sorte befolkning (4). På baggrund af ovennævnte risikofaktorer anbefales det i de amerikanske guidelines at undersøge alle over 70 år samt patienter mellem 50 og 69 år med mindst en (klassisk) risikofaktor (rygning, hypertension, hyperlipidæmi, diabetes). ABI som screeningsredskab eller undersøgelse for PAD? De amerikanske guidelines anbefaler at man screener ovennævnte befolkningsgruppe. I Danmark udgør aldersgruppen 50-69-årige ca 1,34 mio og heraf opfylder mindst 30% kriterierne for en risikofaktor (rygning). Der findes 580.000 i alderen 70 år og derover. Med et samlet tal på godt 3600 praktiserende læger i Danmark, betyder det at den enkelte læge har 285 personer hvor ABI 4

måling ville være relevant, såfremt en sådan screening blev indført. Den årlige tilgang til gruppen vil være ca. 15 personer (20). I en amerikansk undersøgelse, hvor man netop har brugt den anbefalede population er man kommet frem til at antallet af patienter, der skal undersøges for at finde een med PAD er 40 for aldersgruppen 50-69 år med en risikofaktor, og 8 for gruppen ældre end 70 år. Dette med prævalenser på henholdsvis 2,5% og 12,5% i den undersøgte population. Dette svarer til at man brugte henholdsvis 2 og 8,7 timer for at finde en patient med PAD med en undersøgelsestid på 13 minutter per patient (18). I en hollandsk undersøgelse har man ud fra resultaterne af en cohorte undersøgelse udviklet et pointsystem og relateret risikofaktorernes (alder, rygning og hypertension) betydning for tilstedeværelsen af PAD til en skala og foreslår dermed en selektiv screening med baggrund i stigende prævalens med stigende points (prævalensen af PAD på 7% ved 0-3 points og 40,6% ved over 13 points) (16). I Danmark anvender man traditionelt SCORE, hvor man udfra køn, alder, rygestatus, blodtryk og lipidstatus vurderer en 10-års risiko for død af hjerte-karsygdom. Vurderer man udfra dette, at en patient har en 5% 10-års risiko eller derover, skal patienten ifølge retningslinjerne sættes i relevant behandling. En metaanalyse fra juli 2008 viser, at man ved at supplere Framingham Risk Score (FRS) - der er indgået i beregninger af den første danske udgave af SCORE - med måling af ABI kan ændre visse gruppers risikovurdering. Blandt mænd i højrisikogruppe betyder et normalt ABI, at 19% skifter til mellemste risikogruppe. Omvendt gælder det for 36% af kvinderne med nedsat ABI, at de blev flyttet en risikogruppe op (21). Fortsætter man som hidtil med at måle ABI på de patienter der kommer med klassiske symptomer på PAD finder man imidlertid ikke de 2/3 med PAD, der er asymptomatiske. Sensitivitet og specificitet i forskellige populationer Anvendt på selekterede grupper (patienter henvist til undersøgelsen med kliniske tegn på PAD) har ABI en sensitivitet på 95-97% og en specificitet på 99-100% (2, 22). En enkelt undersøgelse, udført på en population af tilfældigt udvalgte 70-årige, sammenlignede ABI værdier med MRangiografi som kontrol og fandt en sensitivitet på 15-20% og en specificitet på 99% for at ABI<0,9 kunne forudsige stenose på >50% af karrenes diameter (23). Dette er den eneste undersøgelse vi har fundet, hvor man kontrollerer ABI værdier i cohorteundersøgelser med angiografi. Konsekvens af undersøgelsesresultatet Da risikofaktorerne er de samme som for universel arteriosklerose er den sekundære forebyggelse af PAD også den samme. Ved en nedsat ABI værdi anbefales således rygeophør, behandling af hypertension og opstart af lipidsænkende og blodfortyndende behandling. Såfremt PAD er den 5

eneste arteriosklerotiske manifestation anbefales acetylsalicylsyre 75 mg dagligt. Ved samtidig erkendt iskæmi i hjerne eller hjerte anbefales clopidogrel 75 mg dagligt (7, 8). Desuden er det vigtigt med god glykæmisk kontrol af diabetikere, og man skal være opmærksom på, at et ABI kan være vanskeligt at vurdere, da diabetikere kan have relativt stive kar, der overvurderer ABI. Såfremt patienten har symptomer i en grad så livskvaliteten er påvirket, henvises til karkirurgisk afdeling (7). Hos symptomatiske PAD patienter falder ABI med 0,09 over en 5-års periode, hvilket er 3 gange hurtigere end ved raske. Interessant er det dog at bemærke, at 23% får en bedring af deres ABI værdi, hvilket menes at skyldes kollateraler og fluktuationer i kargebetets flow (24). Kvalitet af ABI måling i almen praksis Måling af det distale blodtryk bliver beskrevet som en let procedure. Standard målemetoden er med almindeligt blodtryksapparat og en doppler til at høre korotkoffs lyd. Kvaliteten af undersøgelsen i almen praksis er kun undersøgt i få studier og ved pilotprojektet i Odense. Ved pilotprojektet i Odense blev ABI bestemt ved 134 patienter i almen praksis. Patienterne var ældre end 60 år, uden kendt eller symptomatisk PAD. En lille gruppe patienter (28 ud af 134) fik deres ABI kontrolleret ved tåtryksmåling på Odense Universitetshospital efter bestemmelsen i almen praksis. Dette viste, at 7 ud af 8 patienter fik et falsk positivt resultat. Resultaterne af Odenses andet pilotprojekt, der indebar en mere intensiv oplæring i måleproceduren, er ikke opgjort endeligt. Ifølge mundtlig information foreligger der meget få falsk negative resultater og andelen af falsk positive resultater ligger på 20-30%. Resultaterne fra Odense viser at metoden er teknisk krævende. Undersøgelsesvarigheden er angivet som 20-30 minutter. Andre studier angiver et tidsforbrug på 10-15 minutter per undersøgelse. En tysk studiegruppe har derimod konstateret at distale blodtryksmålinger foretaget af speciallæger, der er erfarne i proceduren, praktiserende læger og sygeplejersker er af samme kvalitet, idet intra- og interobservatør-variationen lå på 8% (25). Dette er i tråd med en hollandsk undersøgelse, hvor de konkluderer at praktiserende læger med tilstrækkelig erfaring - i gennemsnit 200 målinger af distal blodtryk - opnår resultater, der godt kan sammenlignes med resultater af læger fra specialiserede sygehusafdelinger (26). Alternative, hurtigere og mere enkle målemetoder end doppler metode er blevet undersøgt, da specielt tidsfaktoren synes at spille en hæmmende rolle ved udbredelsen af ABI i screenings øjemed. Enkelte automatiske blodtryksapparater er blevet undersøgt med henblik på deres nøjagtighed ved måling af det distale blodtryk. I to studier kunne der konstateres en stor overensstemmelse ved bestemmelse af ABI ved hjælp af doppler metoden og automatiske blodtryksapparater. Ved brugen af automatiske blodtryksapparater kunne PAD konstateres med en sensitivitet på 73-88% og en specificitet på 85-95% (27, 28). 6

Diskussion Den gennemførte litteratursøgning er forsøgt gjort systematisk, men vi kan ikke udelukke, at relevante artikler kan være overset. Vi har dog taget udgangspunkt i store metaanalyser og internationalt anerkendte guidelines. Grænseværdi for et normalt ABI Flere artikler stiller spørgsmålstegn ved om 0,9 skal være grænseværdien for et normalt ABI. Der henvises oftest til undersøgelsen af Yao fra 1969 hvor han anfører, at alle de raske personer han undersøger har et ABI på mere end 1 og de med stenose ses på en graf at ligge under 1 (og de fleste under 0,9). Således nævner han ikke i undersøgelsen 0,9 som en grænseværdi (2). I en tidligere refereret undersøgelse MR-scannes en tilfældig udvalgt population over 70 år forudgået af ABI måling, og man finder betydelige stenoser hos patienter med ABI>0,9, hvorfor de mener, at grænsen på <0,9 er for lavt sat. Man mener ikke, at ABI bør anvendes til at vurdere PAD men at MR scanning bør foretrækkes (23). De nævner dog selv, at denne specielle type MR scanning (helkrops-mr-angiografi) kan overestimere omfanget af stenoser. Brugen af MR scanning til påvisning af PAD begrænses naturligvis af ressourcer. De studier, hvor man kontrollerer et ABI fund med angiografi, er typisk på patienter henvist med symptomer på PAD. Grænseværdien på 0,9 er således defineret på basis af undersøgelser på symptomatiske personer. Hiatt argumenterer i sin undersøgelse for at grænseværdien er en anden i den brede befolkning, og at den er afhængig af køn og målemetode (12). Prævalensen af unormalt ABI Det har vist sig at være svært at finde prævalenser for et unormalt ABI. Dette er mest betinget af, at de forskellige undersøgelser inkluderer forskellige patientgrupper, alt fra patienter som er henvist til udredning for claudicatio til populationsbaserede cohorte undersøgelser. Da man er enige om, at prævalensen stiger med alderen er prævalensen også højere med stigende alderssammensætning. Man er også enig om en sammenhæng med rygning, diabetes, hypertension og hyperlipidæmi, men uenig om betydningen af køn. Der er i nogle undersøgelser ekskluderet patienter med eksisterende hjerte-karsygdom eller patienter med kendt claudicatio, hvilket vil give en nedsat prævalens. Der er også forskel på, om der er patienter med diabetes med i populationen. Nogle undersøgelser ekskluderer ABI >1,4,som regnes for at være stive kar. Prævalensen afhænger også af hvordan PAD defineres. Et studie anbefaler at bruge 2 abnorme kar i anklen til at stille diagnosen PAD (12). Man finder også forskel i hvordan ABI beregnes. Nogle vælger det laveste systoliske blodtryk, andre det højeste eller et gennemsnit. Nogle måler på a. tibialis posterior og nogle på a.dorsalis pedis eller begge. Ovennævnte betyder, at den sande prævalens må anses som værende ukendt. 7

Sensitivitet og specificitet af ABI En screeningsundersøgelse skal være karakteriseret af høj sensitivitet og høj specificitet med henblik på at finde flest mulige af de syge patienter i den undersøgte population og udelukke flest mulige af de raske. Målingen af det distale blodtryk har høj sensitivitet og specificitet når den bruges som screening for perifer arteriesygdom. ABI skal dog i den undersøgte sammenhæng bruges til at forudsige patienternes morbiditet og mortalitet risiko af hjerte-kar-sygdomme. Her har det vist sig, at ABI i en populationscohorte kun har en sensitivitet på 43%. Sensitiviteten stiger til 85,2 % i en høj risiko population (3). Som konsekvens kan ABI kun bruges som screening i en population som i forvejen af andre metoder har fået konstateret et relativt højt risiko. I den hollandske undersøgelse hvor man har fokuseret på betydningen af de enkelte risikofaktorer, er der ikke taget stilling til, ved hvilket antal point en person skal undersøges. Der bemærkes også, at man i dette studie ikke kunne påvise en betydning af diabetes som risikofaktor (28). Et pointsystem kunne give mulighed for at screene den population med høj prævalens hvilket gør indsatsen mere målrettet og tidsbesparende. Fortsætter man som hidtil, ved at opspore højrisikogrupper via SCORE, kan man ikke forudse den talmæssigt største gruppe af patienter der får AMI, der ligger i lavrisikogruppen. Her giver ABI muligvis yderligere information der hjælper med at opspore nogle af disse individer. I Storbritannien mener man at kunne forhindre 60.000 betydende kardio-vaskulære hændelser de næste 5 år ved at screene aldersgruppen over 50 år (16). Yderligere bidrager måling af et lavt ABI som motivationsfaktor for øget compliance blandt patienter i højrisikogruppen. Der er ikke lavet en undersøgelse, hvor man kombinerer SCORE med ABI på samme måde, som man har kombineret FRS med ABI, men vi antager, at der er tale om en klasseeffekt. Reliabiliteten og reproducerbarheden af ABI Der hersker usikkerhed omkring hvor god reliabiliteten og reproducerbarheden af ABI bestemmelsen i almen praksis vil være. Ved standardmetoden med doppler og blodtryksmanchet peger resultaterne på at der i almen praksis kunne opnås tilstrækkelig kvalitet ved en undersøger som bliver oplært godt og vedligeholder sin kunnen. Et tysk studie som viste en meget høj grad af overensstemmelse af målingsresultater af sygeplejersker, praktiserende læger og speciallæger vant til proceduren må betragtes kritisk på grund af en overraskende lille prævalens af PAD. Pilotprojektet i Odense viser falsk positive resultater hos 80% af de kontrollerede der dog udgjorde en lille gruppe på 8. Et alternativ kunne være brugen af automatiske blodtryksapparater til bestemmelsen af det distale blodtryk. Proceduren er mindre undersøgerafhængig og mindre tidskrævende. I to studier er der fundet god overensstemmelse mellem målinger ved hjælp af standard doppler metoden og automatiske blodtryksapparater (27, 28). 8

Udover kvaliteten af resultaterne er det vigtigt at betragte tidsfaktoren ved undersøgelsen. Varigheden bliver i litteraturen angivet med 10-15 minutter, i forbindelse med Pilotprojektet i Odense nævnes dog et tidsforbrug på 20-30 minutter. Tager man udgangspunkt i sidstnævnte tidsforbrug betyder det, at den enkelte praktiserende læge skal bruge op mod 17 timer på at finde en patient med PAD. Undersøgelsen tager forholdsvis lang tid at udføre og skal prioriteringsmæssigt konkurrere med andre ydelser, der findes væsentlige (diabetes kontroller, blodprøver, lungefunktionsundersøgelser for blot at nævne nogle). Ifølge vores beregninger vil der være en årlig tilgang på cirka 15 patienter. Det er tvivlsomt om der efter opstartsfasen af et screeningssprogram efterfølgende vil være patienter nok til at opretholde den nødvendige rutine i proceduren. Nytter det at finde asymptomatiske personer med PAD? Der findes ingen prospektive undersøgelser der viser, om det har en effekt på mortalitet og morbiditet af hjerte-kar sygdomme, når man behandler asymptomatiske patienter med PAD. Man har dog evidens for at hjerte-kar-sygdom kan forebygges ved risikomodificerende behandling. Konklusion ABI måling kan ikke med fordel bruges til screening i almen praksis. Undersøgelsen er for teknisk krævende og resultaterne er ikke pålidelige nok, hvis man ikke får rutine. Systematisk brug af SCORE vil risikoklassificere de fleste patienter korrekt. Der er dog fortsat behov for et supplement til SCORE. Vi vil bruge ABI til at undersøge patienter med svage symptomer på PAD, da diagnosen betyder, at man har en øget mortalitetsrisiko og skal i forebyggende behandling. Påvisning af PAD kan være en motiverende faktor for at øge compliance. ABI måling bør dog foregå i specialiseret regi. Referencer 1. Zheng Z et al. Association of ankle brachial index with clinical coronary heart disease, stroke and preclinical carotid and popliteal atherosclerosis: the atherosclerosis risk in communities (ARIC) study. Atherosclerosis 1997; 131:115-25 2. Yao et al. ankle Systolic measurement in arterial disease affecting the lower extremities. BJS 1969; 56: 676-9 3. Doobay AV et Anand SS. Sensitivity and Spceificity of the Ankle-Brachial Index to predict Future Cardivascular Outcomes: A Systematic review. Arterioscler. thromb. vasc. biol. 2005; 25; 1463-9 4. Newman AB et al. Ankle arm index as a predictor of cardiovascular disease an 9

mortality in the cardiovascular health study. Arterioscl thromb vasc biol 1999; 19;538-45 5. DSAM; Klinisk vejledning: Forebyggelse af iskæmisk hjertekarsygdomme i almen praksis, 3. revideret udgave 2007. 6. Leng GC et al. Use of the ankle brachial pressure index to predict cardiovascular events and death: a cohorte study. BMJ 1996; 313:1440-3 7. Schroeder TV et al. Underekstremitetsiskæmi, konsensusrapport, 2005, 8. Hirsch et al. ACC/AHA 2005 Guidelines for the management of patients with peripheral arterial disease. J am coll card 2006;47(6): 1240-9. Scottish Intercollegiate Guidelines Network. Diagnosis and management of peripheral arterial disease. A national clinical guideline. October 2006 (www.sign.ac.uk) 10. Bent Damsbo, Forskningsenheden for almen medicin, OUH 11. Kan ultralyd erstatte arteriografi til visualisering af arteriosklerose i benet?. Ugeskr Læger 2001; 163(3):278 12. Hiatt WR et al: Effekt of Diagnostic Criteria on the Prevalence of Peripheral Arterial Disease. Cirkulation 1995; 91: 1471-1470 13. Hayoz D et al. Swiss atherothrombosis Survey: a field report on the occurence of symptomatic and asymptomatic peripheral disease. J Int med 2005; 258: 238-43 14. Leng et al. Femoral atherosclerosis in an older British population: prevalence and risk factors. Atherosclerosis. 2000; 152(1): 167-74 15. Carbayo JA et al. Using ankle-brachial index to detect peripheral arterial disease: prevalence and associated risk factors in a random population sample. Nutrition, metabolism and Cardiovascular diseases. 2000; 17(1): 41-9 16. B. Bendermacher et al. A clinical prediction model for the presence of peripheral arterial disease - the benefit of screening individuals. Vascular medicine 2007;12:5-11 17. Hirsch et al. Peripheral Arterial Disease Detection, Awareness, and treatment in primary Care. JAMA 2001;286(11):1317-24 18. Doubeni CA et al. Identifying unrecognized peripheral disease among asymptomatic patients in the primary care setting. Angiology 2006; 57;171-80 19. Marso S et al. Peripheral arterial disease in Patients with diabetes. J Am Coll Cardiol 2006;47;921-9 20. Forskningscenter for forebyggelse og sundhed Region Hovedstaden. Sundhedsprofil for region og kommuner 2008. 21. Ankle Brachial Index Combined With Ramingham Risk Score to Predict Cardiovascular Events and Mortality: A Meta-analysis. JAMA. 2008; 300(2): 197-208 22. Ouriel K et al. A critical evaluation of stress testing in the diagnosis of peripheral vascular disease. Surg 1982;91:686-93 10

23. Wikström J et al. Ankle brachial index<0,9 underestimates the prevalence of peripheral occlusive disease assessed with whole-body magnetic resonance angiography in the elderly. Acta Radiol 2008;2:143-9 24. Bird CE et al. Quantitative and qualitative progression of peripheral arterial disease by noninvasie testing. Vasc Med 1999; 4: 15-21 25. Holland-Letzt et al. Reproducibiliy and reliability of the ankle-brachial-index as assessed by vascular experts, family physicians and nurses; Vascular Medicine 2007; 12: 105-112). 26. Stoffers EJH. The diagnostic value of the Measurement of the ankle-brachial Systolic Pressure Index in Primary Health Care. J Clin Epidemiol 1996; 49(12):1401-5 27. Benchimol A et al. Validation of a new method of detecting peripheral artery disease by determination of ankle-brachial index using an automatic blood pressure device. Angiology 2004;55;127-134 28. Beckman JA et al. Automated oscillometric determination of the ankle-brachial index provides accuracy necessary for office practice. Hypertension 2006;47;35-38) 11