PALLIATION VED AVANCERET PROSTATACANCER. Smertegivende knoglemetastaser

PALLIATION VED AVANCERET PROSTATACANCER Avanceret PC er inkurabel og som sygdommen skrider frem tilstøder eller recidiverer komplicerende manifestationer ofte, trods relevant og intensiveret såvel endokrin som anden behandling. Nedennævnte fysiske symptomer er hyppige og generende og derfor nævnt her. Listen er ikke komplet, ligesom psykiske symptomer ikke er omtalt. En holistisk og støttende tilgang til patienten er vital for optimal behandling og dette klares bedst ved en koordineret, multidisciplinær indsats som omfatter såvel urolog som onkolog, sygeplejerske, fysioterapeut og evt. andre faggrupper (1;2). Smertegivende knoglemetastaser Knoglemetastaser forekommer hos 70-80 % med avanceret PC (3). Behandlingen af smerter herfra er essentiel for at tillade så normal dagligdag og god almen tilstand som muligt (4). Hovedparten af de behandlingsmodaliteter, der beskrives her, anvendes også på anden indikation end ved knoglemetastaser. Det skal understreges, at optimering ad den endokrine terapi er den primære behandling. Ekstern strålebehandling Strålebehandling af smertegivende knoglemetastaser kan tilbydes patienter, hvor smerterne ikke kan kontrolleres med analgetika eller hos patienter, der har uacceptable bivirkninger af disse. Behandlingen kan anvendes som primær behandling ved enkelt focus, men altid med samtidig start af analgetika (5;6). Der er oftest tale om ambulant behandling med enkeltdosis 8 Gy, idet der ikke med sikkerhed er påvist bedre effekt ved et fraktioneret regime(7-10). Dette har effekt hos ca. 70-80 % af patienterne i form af smertereduktion og/eller nedsat behov for analgetika. Ved manglende effekt kan behandlingen gentages, ofte med bedring af resultatet (6;11-13). Genbehandling afhænger dog af lokalisation og dermed risiko for normalvævsskade. Ved multiple metastaser kan forsøges halvkropsbestråling som enkelt fraktion 6-8 Gy mod hhv. øvre eller nedre halvkrop. Et fraktioneret regime (2-3 behandlinger) også en mulighed (14-16), men halvkropsbestråling anvendes kun sjældent. Radionuklider Knoglesøgende isotoper i form af strontium-89 og samarium-153c kan anvendes ved diffuse smertegivende knoglemetastaser (17-19). Der er ingen nævneværdige forskelle på disse stoffer. En behandling gives som en enkelt systemisk bolusinjektion, hvis effekt varer i 1-6 måneder. Tidligere større randomiserede studier har vist god palliativ effekt på niveau med lokaliseret stråleterapi eller halvkropsbeståling (20;21). Et placebokontrolleret, multi-center studie fra Canada viste ingen additiv effekt af strontium-89 som adjuverende behandling til ekstern stråleterapi på de bestrålede felter, men signifikant positiv effekt på tid til progression, forlænget biokemisk respons og bedring af livskvalitet (22). Effekten af radionuklider på overlevelse versus radioterapi har vist modstridende resultater (20). Der er ingen overlevelsesgevinst som adjuverende terapi til 1

ekstern bestråling (22). Behandlingen kan gentages med 3-6 måneders mellemrum, hvis knoglemarvsfunktionen tillader dette (23). Et dansk studie har vist smertelinding hos terminale patienter med multiple knoglemetastaser og insufficient effekt af eller intolerance overfor opioider (24). En række tidligere studier har undersøgt effekten af radionuklider kombineret med kemoterapi og fundet forlænget tid til progression og bedret overlevelse (25-27). Dette mangler verifikation i kontrollerede studier. Der er ingen problemer ved samtidig anvendelse af radionuklider og zoledronsyre (28). En ny α-emitter radium-223 (Alpharadin) har i et netop afsluttet studie demonstreret såvel forlænget overlevelse i forhold til placebo hos mcrpc (29), som udskudt tid til første SRE og smertereduktion. Analgetika Smertende enkeltfoci kan behandles effektivt med strålebehandling som førstevalg for at undgå medicininducerede bivirkninger (5;6). Man skal være opmærksom på at strålebehandling initialt kan inducere flare-up af smerter, og patienten bør mindst have et non-opioid analgetikum til rådighed. Ved mere udbredt sygdom er der ofte behov for analgetika. Principperne er i henhold til WHO s smertetrappe (30) med peroral medicinering på faste tider og anvendelse af non-opioider (paracetamol, NSAID) til mild smerte, svage opioider (ex. tramadol) som supplement ved mere moderat smerte og ved stærke smerter umiddelbart opstart af opioider (ex morfin, oxycodon). Smertestyrke bedømmes ved numeric rating scale (NRS) eller visual analog scale (VAS). Man bør ikke forsøge skift mellem flere NSAID eller svage opioider ved mangelfuld virkning af disse, men i stedet overgå til stærke opioider (30). Såvel paracetamol som NSAID kan have synergistisk effekt med opioider, men NSAID har mange uønskede virkninger, herunder gastrointestinale og kardiovaskulære, og seponering bør overvejes ved mangelfuld virkning eller ved overgang til stærke opioider. Ibuprofen er i flere undersøgelser vist at være et af de præparater der har den laveste toxicitet (31;32). Opioidbehandling kan sædvanligvis gives peroralt hos denne patientkategori, hvor tarmfunktionen oftest er uafficeret. Tendens til hedeture og svedudbrud kan reducere effekten af smerteplaster. Subcutan administration via butterfly eller særlig subcutan kanyle kan med fordel anvendes kortvarigt under indlæggelse ved behov for titrering eller ved p.n. medicin. Morfin er førstevalgspræparat (32;33), men oxycodon er også anvendeligt, især ved afficeret nyrefunktion. Kvalme i opstartsfase ses hos ca. 30%. Den aftager indenfor den første uge og må ikke forveksles med intolerance. Kan forsøges kuperet med haloperidol 0,5 mg x 2-3 daglig. Opioidet ordineres både som depotpræparat og p.n. medicin. P.n. dosis skal korrigeres ved dosisøgning af depotpræparatet og er som hovedregel ca. 1/6 af den totale døgndosis af depotpræparatet. Administrationsvej af p.n. opioider kan være såvel peroral som transbuccal/sublingual og transnasalt. De sidstnævnte kan være gavnlige i en situation, hvor kortvarig og hurtig indsættende effekt er ønskelig (ex. ved akutte belastningsrelaterede knoglesmerter). 2

Man bør være bekendt med de ækvipotente doser af forskellige præparater (32;33), og generelt er underdosering formentlig et mere almindeligt problem end overdosering (4;33). Obstipation er nærmest obligat og laxantia skal oftest ordineres, såvel af bulk som af peristaltikfremmende type. Metastaser i columna kan føre til nerverodspåvirkning og neuropatisk smerte. Behandling heraf nødvendiggør ofte adjuverende medicinering i form af antiepileptika eller antidepressiva (34). Steroider i form af prednisolon kan virke smertestillende, også ved knoglemetastaser og nerverodspåvirkning (31;35). Årsagen er ikke endeligt afklaret, muligvis anti-inflammatorisk. Behandling af neuropatisk smerte kan være kompliceret og er ofte en specialistopgave. Multidisciplinær behandlingsindsats med deltagelse af smerteklinik og palliative teams bør erindres. Bisphosphonater og RANKL antistof Tidligere har det potente bisfosfonat zoledronsyre været det mest anvendte præparat til forebyggelse af skeletrelaterede events (SRE) ved mcrpc (36). Bisphosphonater inhiberer både normal og patologisk osteoclast-medieret knogleresorption (37;38), og udover udskudt tid til SRE er der også påvist smertelindrende effekt ved mcrpc (36;39;40). Bisphosphonat i form af zoledronsyre er standardbehandling ved malign hypercalcæmi (41). Prækliniske studier tyder på en synergistisk effekt af bisphosphonater og kemoterapi (42), og tidlige kliniske studier har vist, at kombinationsbehandling kan gennemføres (43-45). Der afventes prospektive, randomiserede undersøgelser (46). Denosumab er et humant monoklonalt antistof rettet mod RANKL (receptor activator of nuclear factor-κb ligand) og hæmmer osteoklast medieret knogledestruktion. Denosumab har i flere randomiserede, dobbeltblindede undersøgelser vist sig superior i forhold til zoledronsyre med hensyn til reduktion i SRE og tid til første SRE ved mcrpc (47-49). Der kunne ikke påvises forskel i samlet overlevelse hos de to grupper. Også ved M0CRPC er der påvist øget knoglemetastasefri overlevelse på 4,2 måneder i forhold til placebo (50). Den smertelindrende effekt af denosumab i forhold til zoledronsyre er undersøgt ved såvel prostata- som brystkræft (51;52). Der ses også på dette område en bedre profil for denosumab og meget taler således for et skift til dette præparat ved mcrpc. Bivirkninger ved behandling med denosumab er åndenød, diarre, hypocalcæmi og hypophosphatæmi som de hyppigste. Ligesom ved behandling med bisphosphonater bør der suppleres med tilskud af calcium og D-vitamin og eksisterende hypocalcæmi korrigeres. I de nævnte studier var bivirkningsfrekvensen sammenlignelig for de to stoffer, dog med signifikant flere tilfælde af hypocalcæmi for ptt. behandlet med denosumab (13% vs. 6%, p< 0,0001. Tandstatus vurderes/kontrolleres og der anbefales regelmæssige tandlægeundersøgelser, samt om muligt at undgå større tandarbejde og kæbekirurgi. Denosumab påvirker ikke nyrefunktionen og gives subcutant, hvilket er en fordel i forhold til zoledronsyre. Derimod ses med denosumab formentlig en lidt større risiko for osteonekrose af kæben, selvom det ikke var signifikant idet nævnte studie (p=0,09(47)). Der pågår kliniske undersøgelser vedrørende mulig præventiv effekt af præparatet (53). 3

Kemoterapi Kemoterapi kan have smertelindrende effekt ved knoglemetastaser, se separat afsnit. Stabiliserende ortopædkirurgi Såvel osteoporotiske som metastasebetingede frakturer ses ved mcrpc. I en opgørelse af incidensen af patologiske frakturer hos PC-patienter behandlet med LHRH agonister påvistes en frakturincidens på 9%, heraf godt halvdelen på osteoporotisk basis (54). I en retrospektiv analyse af 181 patienter fandtes 4% at have pådraget sig frakturer efter 5 år(55); efter 10 år var tallet 20%, eller en risiko, der var 5 gange så stor som befolkningens i øvrigt. Udover graden af bevægeindskrænkning kan fundet af 50% reduktion af cortikalis indikere truende fraktur. Profylaktisk osteosyntese bør her overvejes under hensyntagen til prognose (4;34), idet der, udover bedret livskvalitet og mobilisering, i visse undersøgelser også er påvist forlænget overlevelse (56;57). Generelt er frakturer ved PC associeret med en signifikant reduktion i overlevelse (58), og screening med henblik på at identificere patienter i høj risiko er muligvis af værdi (59). Fraktur bør mistænkes ved pludseligt forværring af smerter i metastaseramte regioner eller ved kendt osteoporose, og behandlingen bør følge vanlige principper for frakturbehandling inklusiv osteosyntese (56). Ved manifest fraktur bør prognostiske overvejelser inddrages, men stabilisering kan være med til at gøre simple forflytninger smertefri og muliggøre terminalpleje i hjemmet. Vertebroplastik og kyphoplastik er to minimalt invasive teknikker, som er tilgængelige ved smertefulde osteoporotiske eller maligne kompressionsfrakturer i columna (60). Anvendes sjældent. Det er ikke veldokumenteret, at strålebehandling har nogen effekt som frakturprofylakse eller ved behandling af manifest fraktur, men det anvendes (5). Almindeligvis er strålebehandling her således kun indiceret, såfremt der fortsat er smerter efter at der er foretaget osteosyntese. RESUME Strålebehandling er effektiv mod smerter ved knoglemetastaser og har længerevarende effekt Kan reducere behov for analgetika og kan gentages Radionuklidterapi har effekt på smerter og enkelte midler endvidere dokumenteret effekt på overlevelse Analgetikabehandling skal følge WHO s principper og gives peroralt, til faste tider og med anvendelse af analgetika afhængig af smertestyrke Man bør ikke forsøge skift mellem flere NSAID eller svage opioider ved mangelfuld effekt, men i stedet skifte til stærkt virkende opioider Denosumab er superior i forhold til zoledronsyre både hvad angår antal og tid til SRE samt smertelindring Patologiske frakturer ved PC behandlet med LHRH agonister er hyppige Profylaktisk osteosyntese bør overvejes under hensyntagen til prognose ved truende fraktur Generelt er frakturer ved PC associeret med en signifikant reduktion i overlevelse 4

REKOMMANDATIONER Knoglemetastaser bør behandles med strålebehandling ved svigt af analgetika eller bivirkninger heraf Smertegivende enkeltfoci kan behandles med strålebehandling før anvendelse af opioider Systemisk radionuklidterapi kan overvejes som alternativ til ekstern strålebehandling ved udtalt metastasering til flere regioner hos patienter med manglende effekt af eller intolerance overfor opioid Opioider doseres såvel som depotpræparat som p.n. præparat Kvalme i opstartsfase kan kuperes med serenase P.n. præparatets dosis er sædvanligvis 1/6 af den totale døgndosis af depotpræparatet Ved opioidbehandling er obstipation nærmest obligat og bør forebygges Bisphosphonat i form af zoledronsyre er standardbehandling ved malign hypercalcæmi Knoglestabiliserende behandling bør påbegyndes ved CRPC. Denosumab administreret hver 4. uge bør anvendes forebyggende mod skeletrelaterede komplikationer. Alternativt kan zoledronsyre anvendes Behandling af patologisk fraktur bør følge vanlige principper for frakturbehandling, inklusiv osteosyntese Ved manifest fraktur bør prognostiske overvejelser inddrages, men stabilisering kan være med til at gøre simple forflytninger smertefri og muliggøre terminalpleje i hjemmet Strålebehandling har ikke nogen dokumenteret effekt som frakturprofylakse eller ved behandling af manifest fraktur, men kan anvendes ved fortsatte smerter efter kirurgi eller hos pt. der ikke kan eller vil osteosynteres Kompression af cauda equina og medulla spinalis Medullær kompression, hyppigst i columna thoracalis, forekommer hos 5-10 % af patienter med metastaserende PC (61;62). Hos 10-30 % af disse er der tale om debutsymptom på dissemineret PC (61;63;64). Oftest er der tale om metastaser lokaliseret epiduralt med kompression af medulla og kompromittering af karforsyningen, men direkte indvækst er beskrevet (65). Symptomerne er tiltagende rygsmerter, radikulære smerter, motoriske og sensoriske udfald samt sphincterforstyrrelser (61;66;67). Symptomerne kan være ukarakteristiske og diskrete og selv ved mindste mistanke må diagnosen af- eller bekræftes akut. Bedste undersøgelse hertil er MR af columna totalis. Der gives højdosis steroidbehandling med prednisolon (68). Hurtig behandling er vigtig, og når MR skanning foreligger, bør patienten konfereres med såvel onkolog som rygkirurg. Hvis der er tale om debutsymptom på CP skal androgen deprivation igangsættes akut. Kirurgisk kastration er at foretrække, men hvis definitiv diagnose ønskes afklaret forud for dette, anbefales en LHRH-antagonist (degarelix). Påbegyndelse af LHRH agonister i denne situation er kontraindiceret. Hvis patienten allerede er i kastrationsbehandling bør se-testosteron kontrolleres. Ved værdi >1,7nmol/l bør der foretages akut orkiektomi, alternativt gives degarelix, se ovenfor. Ved testosteron i kastratniveau, må supplerende hormonmanipulation afhænge af patientens hidtidige behandling. Ved monoterapi med bicalutamid skal der ske skift til kastration. Selve behandlingen af den medullære kompression vil, afhængig af symptomvarighed, prognose og almentilstand samt kompressionens udbredelse, være kirurgi med dekompression (66;69) og strålebehandling (70;71). Hvis patienten ikke kan tilbydes kirurgi, bør der gives akut strålebehandling. Strålebehandlingen vil bestå af 1-10 behandlinger, der gives dagligt. Fraktioneringen af strålebehandlingen har ikke betydning for effekt på motorisk funktion, men kan have betydning for lokal kontrol (71;72). Både kirurgi og 5

strålebehandling er effektive, men en undersøgelse viser, at operativ medullær dekompression efterfulgt af strålebehandling er mere effektiv end strålebehandling alene (69). Ifølge et Cochrane review er kirurgi dog primært anvendeligt ved kortvarige pareser (<48 timer), lokaliseret kompression og forventet restlevetid >3måneder (73). Hurtig diagnostik og behandling er afgørende for behandlingsresultat (74;75). Resultaterne er dårlige, hvis pareserne når at blive manifeste, men fuld restitution (normal motorik og fravær af sphincterforstyrrelser) kan opnås (71;76-78). Fornyet medullær kompression optræder hos op mod 15 % af patienterne (61;71) og genhenvisning til kirurgi eller strålebehandling skal overvejes. Et retrospektivt studie har vist effekt af genbestråling, idet 45 % af patienterne her fik bedret motorisk funktion (71). RESUME Medullær kompression forekommer hos op til 5-10 % af patienter med metastaserende PC Symptomer er tiltagende rygsmerter, radikulære smerter, motoriske og sensoriske udfald samt sphincterforstyrrelser, og kan være ukarakteristiske og diskrete Behandling kan være såvel akut kirurgisk dekompression med efterfølgende strålebehandling som akut strålebehandling alene Kastration er essentiel Yderligere hormonmanipulation afhængig af hidtil givet behandling REKOMMANDATIONER Tværsnit af- eller bekræftes akut med MR af columna totalis, og der gives højdosis steroidbehandling Operativ medullær dekompression efterfulgt af strålebehandling er mere effektiv end strålebehandling alene og bør foretrækkes Kastration (kirurgisk eller medicinsk) skal foretages akut. Allerede iværksat kastration skal kontrolleres Lokale komplikationer På trods af tidlig detektion og behandling af CP vil op mod 10-20% af alle patienter præsentere sig med eller udvikle symptomer på lokalt avanceret sygdom (79;80). Ureterobstruktion Prævalensen af ureterobstruktion ved avanceret PC er beskrevet varierende, mellem 2-51% (81). Obstruktionen skyldes oftest indvækst af tumor i trigonum, men lymfeknudemetastaser, tumorinfiltration i retroperitoneum eller stråleskade kan også være årsag (82). Ved bilateral obstruktion, som ses hos 50%, optræder postrenal uræmi. Når infravesikal årsag er udelukket, må skelnes mellem patienter, der allerede er i endokrin behandling og tidligere ubehandlede patienter. Hos patienter i hormonbehandling er obstruktionen tegn på progression. Prognosen for disse patienter er dårlig med en medianoverlevelse i størrelsesordenen 6-9 måneder. Beslutning om aflastning af øvre urinveje vil afhænge af patientens almene tilstand og må altid individualiseres (83-85). Ofte vil man kun aflaste den bedst fungerende nyre, såfremt denne er tilstrækkelig til at opretholde en tilfredsstillende nyrefunktion. 6

Er patienten ikke allerede i endokrin behandling, er prognosen betydeligt gunstigere. Afhængig af tumorbyrde har disse patienter flere års overlevelse (86). Aflastning bør være bilateral såfremt begge nyrer fungerer bedømt ved renografi og UL. Som hovedregel vil der være indikation for påbegyndelse af endokrin terapi, der ofte vil føre til regression af obstruktionen (87;88). Den mest enkle og hurtige metode til aflastning er ultralydvejledt anlæggelse af perkutan nefrostomi (89). Alternativt, eller på et senere tidspunkt, når nyrefunktionen er normaliseret efter nefrostomier, kan JJ-katetre overvejes. Anlæggelse, som kan foretages såvel ante- som retrogradt, kan være vanskelig ved opvækst i trigonum, og transuretral resektion af tumor omkring ostierne med frilæggelse af ét eller begge, kan være nødvendig. Man bør ved enhver anlæggelse af JJ-katetre sikre sig, at forholdene i blære/urethra er acceptable før ureteral stentning forsøges, så fordelene opvejer det mulige ubehag i form af hæmaturi, flankesmerter og behov for kateterskift i anæstesi (90). Som alternativ til JJ-katetre findes metalstents. Disse har ikke vundet større indpas i DK, trods resultater med 40-76% åbentstående stents efter mere end 12 måneder ved Memokath (91-93) og lignende ved andre metalstents (94;95), også ved malign obstruktion. Strålebehandling er beskrevet som effektiv mod ureterobstruktion hos 70-80% (96;97), mens andre ikke har haft helt lignende resultater (88;98). Hos patienter i meget god almentilstand kan åben operation med neoimplantation af ureteres og anlæggelse af Bricker-blære komme på tale. Symptomer fra nedre urinveje (LUTS) og hæmaturi Indvækst i blærehals, urethra, sphincter og bækkenbund kan give udtalt påvirkning af såvel kontinens som flow, med risiko for hydronefrose og uræmi. LUTS er i en opgørelse (99) beskrevet hos 27% med CRPC i sidste leveår. Af disse fik 80% foretaget en eller anden form for indgreb. Hormon-naive patienter skal tilbydes endokrin terapi og ved manglende effekt på vandladningsbesvær/retention kan såvel KAD som TUR-P tilbydes. Resektionen ved TUR-P bør begrænses til en kanal for at mindske den øgede risiko for inkontinens, som disse patienter har på grund af tumorinfiltration i området (100). Denne risiko er i nyere undersøgelser fundet at være på ca 10% (101). Bipolær og monopolær resektion er formentlig ligeværdige (102). Indgrebet er behæftet med øget mortalitet og morbiditet i forhold til TUR-P på benign indikation og genbehandling er hyppig. Strålebehandling mod en ikke tidligere bestrålet prostata er også vist at kunne afhjælpe LUTS/retention (103). Inkontinens er et belastende symptom og kan ses uden forudgående resektion. Det afhjælpes bedst ved urethralt KAD eller uridom, idet suprapubisk drænage ikke forhindrer udløb ved sphincterskade (103). Hæmaturi kan skyldes tumorvækst i trigonum, blærehals og prostataleje. Blødningstendensen forværres ofte af thrombocytdysfunktion og low-grade DIC, som kan ses hos denne patientgruppe (104). Konservativ behandling med KAD og skylning af blæren samt ophør med thrombocythæmmere/ak-behandling vil ofte afhjælpe blødningen, men endoskopisk resektion/koagulation kan blive nødvendig. Ved recidiverende episoder kan hæmostaserende strålebehandling være effektiv(98). Dosis og fraktionering vil afhænge af 7

individuelle forhold (105;106). Øget fibrinolyse er beskrevet hos PC patienter, og behandling med tranexamsyre kan forsøges. Involvering af rektum og plexus sacralis Direkte invasion i rektum og plexus sacralis ved CRPC ses, men symptomerne varierer (81). Hyppigst er obstipation på grund af stenose, men også tenesmi, blødning og perineale smerter ses. Palliativ strålebehandling kan overvejes og er ofte effektiv (98;106). Er patienten ubehandlet, vil endokrin terapi have effekt, men aflastning med kolostomi kan blive aktuel, og da helst som elektivt indgreb (104). Tenesmi og smerter kan være intraktable trods ovennævnte interventioner i kombination med analgetika. Henvisning til smerteklinik er rationel og neurolyse af sacrale nerver kan forsøges (90). Dette er en effektiv måde at eliminere bækkensmerter på, men vil også svække såvel vandladning som defækation og nødvendiggøre aflastning. Signifikant smertelindring er også beskrevet efter cystoprostatektomi (107) og total bækkenexairese (108), men dette er sjældent og kræver excellent almentilstand. RESUME Ved uræmi er det primært vigtigt at udelukke infravesical årsag I tilfælde af ureterobstruktion er sygdommens hormonfølsomhed af stor betydning for prognosen. Behandlingen må af den grund altid individualiseres Direkte indvækst i rectum/sacral plexus kan medføre særdeles vanskeligt behandlelige symptomer REKOMMANDATIONER Opstart eller optimering af den endokrine terapi er essentiel og primær behandling ved alle symptomer Ved omlægning af nefrostomi til JJ-katetre bør forhold i blære og urethra nøje overvejes TUR-P ved PC og infravesical obstruktion bør begrænses til kanal, og er behæftet med større risiko end normalt Palliativ strålebehandling kan anvendes ved såvel hæmaturi, ureterobstruktion og smerter udløst fra prostata/plexus sacralis Lymfødem Ødem ved avanceret PC er oftere resultatet af lymfatisk obstruktion frem for hypoalbuminæmi (90). Penilt og scrotalt ødem kan medføre betydeligt besvær med hygiejne og vandladning, og ødem af underekstremiteterne resulterer i tyngdefornemmelse, smerter samt uro. Der kan ses sårdannelser og recidiverende infektioner, oftest erysipelas. Den primære symptomlindrende behandling vil være rettet mod lokal tumorvækst i form af hormonmanipulation eller kemoterapi. Strålebehandling mod forstørrede iliacale lymfeknuder har i retrospektive undersøgelser vist at være effektiv (4). Yderligere symptomlindrende behandling er baseret på hudpleje, manuel lymfedrænage og bandagering (109), gerne ved specialuddannet fysioterapeut. Udgifterne til behandlingen kan dækkes via speciel ansøgning, se afsnit 6 i dette kapitel. Diuretika er oftest virkningsløst 8

ved lymfødem (32) og bør kun forsøges kortvarigt. Muligheden af en co-eksisterende dyb venetrombose bør erindres. RESUME Perifere ødemer ved PC skyldes oftest lymfatisk obstruktion Behandling af lymfødem i hjemmet uden udgift for patienten kan søges via lov om social service REKOMMANDATIONER Behandling med diuretika ved lymfødem oftest virkningsløs Pallierende strålebehandling mod iliacale lymfeknuder kan forsøges Lindrende behandling med lymfødembehandling a.m. Føldi via specialuddannet fysioterapeut Anæmi Anæmi ved fremskreden malignitet er hyppig (110) og ses hos 10% i det sidste leveår ved CRPC (99). Det kan skyldes canceren per se, dårlig ernæring, behandling med kemo- eller stråleterapi, den endokrine behandling, hæmaturi eller marvkarcinose (34); ofte en kombination af flere faktorer. Jerndepoterne kan være normale eller lave, og peroral jernbehandling kan forsøges, men optages sædvanligvis dårligt og forårsager obstipation (34;111). Ved sikre anæmisymptomer bør behandling iværksættes, da anæmi har stor betydning på såvel fysisk som psykisk velbefindende og dermed livskvalitet (112). Blodtransfusion er effektivt, men kræver tilstedeværelse på hospital. Det er i flere nylige metaanalyser vist, at rekombinant humant erythropoietin kan reducere behovet for blodtransfusion og øge livskvaliteten hos cancer patienter (113;114), også hos CRPC (115). Jerndepoterne skal være normale før behandling startes og evt. jerndeficit skal korrigeres, bedst ved intravenøs indgift (111). Der findes en EORTC guideline for anvendelsen af og dosering af erythropoietin (116). Nyere studier har imidlertid påvist øget morbiditet i form af bl.a. dyb venetrombose (117), men også øget mortalitet hos anæmiske cancerpatienter i behandling med erythropoietin uden samtidig kemoterapi (114;117). Anvendelse ved CRPC og anæmi må derfor nøje individualiseres, og en FDA meddelelse, opdateret i 2007 (118), finder ikke indikation for anvendelse af erythropoietin for ikke kemoterapi-induceret anæmi hos cancer patienter. RESUME Anæmi er hyppig ved CRPC og årsagen kan være multifaktoriel Anvendelse af erythropoietin mod anæmi, der ikke umiddelbart skyldes samtidig kemoterapi, har dokumenteret øget morbiditet samt mortalitet REKOMMANDATIONER Symptomgivende anæmi bør behandles. Jerndepoter bør kontrolleres og ved manglende effekt af peroral jern-supplement bør iv jern forsøges Erythropoietin bør ikke anvendes rutinemæssigt 9

Palliation den sidste tid Patienter med CRPC kan tilbydes flere former for palliative behandlinger, herunder også kemoterapi. På et tidspunkt ophører behandlingseffekten eller -mulighederne, og tiltagende symptomer i form af smerter, anæmi og generel svækkelse med behov for gentagne indlæggelser opstår ofte. Fokus bør nu skifte fra PSAkontrol til optimering af livskvalitet og symptomkontrol. Der bør nu, hvis ikke allerede gjort, ansøges om terminaltilskud til lægemidler. Patientens mulighed for åben indlæggelse på stamafdeling samt nem adgang til kontaktlæge på hospitalet skal sikres, ligesom god kontakt mellem stamafdeling, egen læge og hjemmepleje. Ved kompliceret symptomatologi kan der henvises til smerteklinik eller palliativ afdeling/team. Symptomkontrol er nu helt essentiel, såvel fysisk og psykisk, men også socialt og åndeligt. Enhver behandling skal afvejes, og tidligere relevant, men nu unødig medicin (ex. kolesterolnedsættende medicin, magnyl, evt. antihypertensiva) bør seponeres. Behandling af smerter bør optimeres maksimalt, ligesom behandlingen af bivirkningerne til medicinen (obstipation, kognitiv dysfunktion mm). Prednisolon i dosering 25-50 mg dagligt (morgen) kan anvendes i sygdommens sidste måneder. Denne behandling kan have effekt på såvel kvalme, appetit, almentilstand og humør, samtidig med at smertebehandling potenseres og ødemer kan mindskes (4;119;120). Ved behov for lymfødem-behandling eller anden fysioterapi, eventuelt i hjemmet, kan dette søges via 122 i Lov om social service. Der skal forinden være søgt terminaltilskud. 122 kan også anvendes til dækning af den sidste del af udgiften til ernæringspræparater, såfremt dette bruges. 10

Reference List (1) Clarke NW. Management of the spectrum of hormone refractory prostate cancer. Eur Urol 2006 Sep;50(3):428-38. (2) Kaya E, Feuer D. Prostate cancer: palliative care and pain relief. Prostate Cancer Prostatic Dis 2004;7(4):311-5. (3) Carlin BI, Andriole GL. The natural history, skeletal complications, and management of bone metastases in patients with prostate carcinoma. Cancer 2000 Jun 15;88(12 Suppl):2989-94. (4) Smith JA, Jr., Soloway MS, Young MJ. Complications of advanced prostate cancer. Urology 1999 Dec;54(6A Suppl):8-14. (5) Agarawal JP, Swangsilpa T, van der LY, Rades D, Jeremic B, Hoskin PJ. The role of external beam radiotherapy in the management of bone metastases. Clin Oncol (R Coll Radiol ) 2006 Dec;18(10):747-60. (6) Pelger RC, Soerdjbalie-Maikoe V, Hamdy NA. Strategies for management of prostate cancer-related bone pain. Drugs Aging 2001;18(12):899-911. (7) Sze WM, Shelley M, Held I, Mason M. Palliation of metastatic bone pain: single fraction versus multifraction radiotherapy - a systematic review of the randomised trials. Cochrane Database Syst Rev 2004;(2):CD004721. (8) McQuay HJ, Collins SL, Carroll D, Moore RA. Radiotherapy for the palliation of painful bone metastases. Cochrane Database Syst Rev 2000;(2):CD001793. (9) Wu JS, Wong R, Johnston M, Bezjak A, Whelan T. Meta-analysis of dose-fractionation radiotherapy trials for the palliation of painful bone metastases. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2003 Mar 1;55(3):594-605. (10) Howell DD, James JL, Hartsell WF, Suntharalingam M, Machtay M, Suh JH, et al. Singlefraction radiotherapy versus multifraction radiotherapy for palliation of painful vertebral bone metastases-equivalent efficacy, less toxicity, more convenient: a subset analysis of Radiation Therapy Oncology Group trial 97-14. Cancer 2013 Feb 15;119(4):888-96. (11) Van der Linden YM, Lok JJ, Steenland E, Martijn H, van HH, Marijnen CA, et al. Single fraction radiotherapy is efficacious: a further analysis of the Dutch Bone Metastasis Study controlling for the influence of retreatment. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2004 Jun 1;59(2):528-37. (12) Chow E, Harris K, Fan G, Tsao M, Sze WM. Palliative radiotherapy trials for bone metastases: a systematic review. J Clin Oncol 2007 Apr 10;25(11):1423-36. (13) Sande TA, Ruenes R, Lund JA, Bruland OS, Hornslien K, Bremnes R, et al. Long-term follow-up of cancer patients receiving radiotherapy for bone metastases: results from a randomised multicentre trial. Radiother Oncol 2009 May;91(2):261-6. 11

(14) Berg RS, Yilmaz MK, Hoyer M, Keldsen N, Nielsen OS, Ewertz M. Half body irradiation of patients with multiple bone metastases: a phase II trial. Acta Oncol 2009;48(4):556-61. (15) Bashir FA, Parry JM, Windsor PM. Use of a modified hemi-body irradiation technique for metastatic carcinoma of the prostate: report of a 10-year experience. Clin Oncol (R Coll Radiol ) 2008 Oct;20(8):591-8. (16) Salazar OM, Sandhu T, da Motta NW, Escutia MA, Lanzos-Gonzales E, Mouelle-Sone A, et al. Fractionated half-body irradiation (HBI) for the rapid palliation of widespread, symptomatic, metastatic bone disease: a randomized Phase III trial of the International Atomic Energy Agency (IAEA). Int J Radiat Oncol Biol Phys 2001 Jul 1;50(3):765-75. (17) Liepe K, Kotzerke J. A comparative study of 188Re-HEDP, 186Re-HEDP, 153Sm- EDTMP and 89Sr in the treatment of painful skeletal metastases. Nucl Med Commun 2007 Aug;28(8):623-30. (18) D'angelo G, Sciuto R, Salvatori M, Sperduti I, Mantini G, Maini CL, et al. Targeted "bone-seeking" radiopharmaceuticals for palliative treatment of bone metastases: a systematic review and meta-analysis. Q J Nucl Med Mol Imaging 2012 Dec;56(6):538-43. (19) Roque IF, Martinez-Zapata MJ, Scott-Brown M, onso-coello P. Radioisotopes for metastatic bone pain. Cochrane Database Syst Rev 2011;(7):CD003347. (20) Quilty PM, Kirk D, Bolger JJ, Dearnaley DP, Lewington VJ, Mason MD, et al. A comparison of the palliative effects of strontium-89 and external beam radiotherapy in metastatic prostate cancer. Radiother Oncol 1994 Apr;31(1):33-40. (21) Oosterhof GO, Roberts JT, de Reijke TM, Engelholm SA, Horenblas S, von der MH, et al. Strontium(89) chloride versus palliative local field radiotherapy in patients with hormonal escaped prostate cancer: a phase III study of the European Organisation for Research and Treatment of Cancer, Genitourinary Group. Eur Urol 2003 Nov;44(5):519-26. (22) Porter AT, McEwan AJ, Powe JE, Reid R, McGowan DG, Lukka H, et al. Results of a randomized phase-iii trial to evaluate the efficacy of strontium-89 adjuvant to local field external beam irradiation in the management of endocrine resistant metastatic prostate cancer 2. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1993 Apr 2;25(5):805-13. (23) Menda Y, Bushnell DL, Williams RD, Miller S, Thomas MO. Efficacy and safety of repeated samarium-153 lexidronam treatment in a patient with prostate cancer and metastatic bone pain 2. Clin Nucl Med 2000 Sep;25(9):698-700. (24) Petersen LJ, Lund L, Jonler M, Jakobsen M, Abrahamsen J. Samarium-153 treatment of bone pain in patients with metastatic prostate cancer 5. Dan Med Bull 2010 Jun;57(6):A4154. (25) Tu SM, Millikan RE, Mengistu B, Delpassand ES, Amato RJ, Pagliaro LC, et al. Bonetargeted therapy for advanced androgen-independent carcinoma of the prostate: a randomised phase II trial. Lancet 2001 Feb 3;357(9253):336-41. 12

(26) Amato RJ, Hernandez-McClain J, Henary H. Bone-targeted therapy: phase II study of strontium-89 in combination with alternating weekly chemohormonal therapies for patients with advanced androgen-independent prostate cancer. Am J Clin Oncol 2008 Dec;31(6):532-8. (27) Ricci S, Boni G, Pastina I, Genovesi D, Cianci C, Chiacchio S, et al. Clinical benefit of bone-targeted radiometabolic therapy with 153Sm-EDTMP combined with chemotherapy in patients with metastatic hormone-refractory prostate cancer. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2007 Jul;34(7):1023-30. (28) Lam MG, Dahmane A, Stevens WH, van Rijk PP, de Klerk JM, Zonnenberg BA. Combined use of zoledronic acid and 153Sm-EDTMP in hormone-refractory prostate cancer patients with bone metastases 1. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2008 Apr;35(4):756-65. (29) Parker C, Nilsson S, Heinrich D, Helle SI, O'Sullivan JM, Fossa SD, et al. Alpha emitter radium-223 and survival in metastatic prostate cancer. N Engl J Med 2013 Jul 18;369(3):213-23. (30) Ventafridda V, Saita L, Ripamonti C, De CF. WHO guidelines for the use of analgesics in cancer pain. Int J Tissue React 1985;7(1):93-6. (31) Twycross R, Wilcock A. Symptom management in advanced cancer. third ed. Radcliffe Medical Press; 2001. (32) Hanks G, Cherny N, Christakis N, Fallon M, Kaasa S, Portenoy RK. Oxford Textbook of Palliative Medicine. Fourth ed. Oxford University Press; 2010. (33) pro.medicin.dk. Dansk Lægemiddel Information A/S 2013 (34) Thompson JC, Wood J, Feuer D. Prostate cancer: palliative care and pain relief. Br Med Bull 2007;83:341-54. (35) Ok JH, Meyers FJ, Evans CP. Medical and surgical palliative care of patients with urological malignancies. J Urol 2005 Oct;174(4 Pt 1):1177-82. (36) Saad F, Gleason DM, Murray R, Tchekmedyian S, Venner P, Lacombe L, et al. A randomized, placebo-controlled trial of zoledronic acid in patients with hormonerefractory metastatic prostate carcinoma. J Natl Cancer Inst 2002 Oct 2;94(19):1458-68. (37) Berruti A, Dogliotti L, Tucci M, Tarabuzzi R, Fontana D, Angeli A. Metabolic bone disease induced by prostate cancer: rationale for the use of bisphosphonates. J Urol 2001 Dec;166(6):2023-31. (38) Brown JE, Neville-Webbe H, Coleman RE. The role of bisphosphonates in breast and prostate cancers. Endocr Relat Cancer 2004 Jun;11(2):207-24. (39) Saad F, Gleason DM, Murray R, Tchekmedyian S, Venner P, Lacombe L, et al. Long-term efficacy of zoledronic acid for the prevention of skeletal complications in patients with 13

metastatic hormone-refractory prostate cancer. J Natl Cancer Inst 2004 Jun 2;96(11):879-82. (40) Yuen KK, Shelley M, Sze WM, Wilt T, Mason MD. Bisphosphonates for advanced prostate cancer. Cochrane Database Syst Rev 2006;(4):CD006250. (41) Major P, Lortholary A, Hon J, Abdi E, Mills G, Menssen HD, et al. Zoledronic acid is superior to pamidronate in the treatment of hypercalcemia of malignancy: a pooled analysis of two randomized, controlled clinical trials. J Clin Oncol 2001 Jan 15;19(2):558-67. (42) Saad F. New research findings on zoledronic acid: survival, pain, and anti-tumour effects. Cancer Treat Rev 2008 Apr;34(2):183-92. (43) Di LG, Autorino R, Perdona S, De Laurentiis M, D'Armiento M, Cancello G, et al. Docetaxel, vinorelbine, and zoledronic acid as first-line treatment in patients with hormone refractory prostate cancer: a phase II study. Eur Urol 2007 Oct;52(4):1020-7. (44) Bertelli G, Heouaine A, Arena G, Botto A, Garrone O, Colantonio I, et al. Weekly docetaxel and zoledronic acid every 4 weeks in hormone-refractory prostate cancer patients. Cancer Chemother Pharmacol 2006 Jan;57(1):46-51. (45) Vordos D, Paule B, Vacherot F, Allory Y, Salomon L, Hoznek A, et al. Docetaxel and zoledronic acid in patients with metastatic hormone-refractory prostate cancer. BJU Int 2004 Sep;94(4):524-7. (46) James ND, Sydes MR, Clarke NW, Mason MD, Dearnaley DP, Anderson J, et al. Systemic therapy for advancing or metastatic prostate cancer (STAMPEDE): a multi-arm, multistage randomized controlled trial. BJU Int 2009 Feb;103(4):464-9. (47) Fizazi K, Carducci M, Smith M, Damiao R, Brown J, Karsh L, et al. Denosumab versus zoledronic acid for treatment of bone metastases in men with castration-resistant prostate cancer: a randomised, double-blind study. Lancet 2011 Mar 5;377(9768):813-22. (48) Lipton A, Fizazi K, Stopeck AT, Henry DH, Brown JE, Yardley DA, et al. Superiority of denosumab to zoledronic acid for prevention of skeletal-related events: a combined analysis of 3 pivotal, randomised, phase 3 trials. Eur J Cancer 2012 Nov;48(16):3082-92. (49) Paller CJ, Carducci MA, Philips GK. Management of bone metastases in refractory prostate cancer--role of denosumab. Clin Interv Aging 2012;7:363-72. (50) Smith MR, Saad F, Coleman R, Shore N, Fizazi K, Tombal B, et al. Denosumab and bone-metastasis-free survival in men with castration-resistant prostate cancer: results of a phase 3, randomised, placebo-controlled trial. Lancet 2012 Jan 7;379(9810):39-46. (51) von MR, Body JJ, Egerdie B, Stopeck A, Brown JE, Damyanov D, et al. Pain and healthrelated quality of life in patients with advanced solid tumours and bone metastases: integrated results from three randomized, double-blind studies of denosumab and zoledronic acid. Support Care Cancer 2013 Aug 22. 14

(52) Cleeland CS, Body JJ, Stopeck A, von MR, Fallowfield L, Mathias SD, et al. Pain outcomes in patients with advanced breast cancer and bone metastases: results from a randomized, double-blind study of denosumab and zoledronic acid. Cancer 2013 Feb 15;119(4):832-8. (53) Saylor PJ, Smith MR. Bone health and prostate cancer. Prostate Cancer Prostatic Dis 2010 Mar;13(1):20-7. (54) Townsend MF, Sanders WH, Northway RO, Graham SD, Jr. Bone fractures associated with luteinizing hormone-releasing hormone agonists used in the treatment of prostate carcinoma. Cancer 1997 Feb 1;79(3):545-50. (55) Oefelein MG, Ricchuiti V, Conrad W, Seftel A, Bodner D, Goldman H, et al. Skeletal fracture associated with androgen suppression induced osteoporosis: the clinical incidence and risk factors for patients with prostate cancer. J Urol 2001 Nov;166(5):1724-8. (56) Harrington KD. Orthopedic surgical management of skeletal complications of malignancy. Cancer 1997 Oct 15;80(8 Suppl):1614-27. (57) Ristevski B, Jenkinson RJ, Stephen DJ, Finkelstein J, Schemitsch EH, McKee MD, et al. Mortality and complications following stabilization of femoral metastatic lesions: a population-based study of regional variation and outcome. Can J Surg 2009 Aug;52(4):302-8. (58) Oefelein MG, Ricchiuti V, Conrad W, Resnick MI. Skeletal fractures negatively correlate with overall survival in men with prostate cancer. J Urol 2002 Sep;168(3):1005-7. (59) Berruti A, Tucci M, Mosca A, Tarabuzzi R, Gorzegno G, Terrone C, et al. Predictive factors for skeletal complications in hormone-refractory prostate cancer patients with metastatic bone disease. Br J Cancer 2005 Sep 19;93(6):633-8. (60) Masala S, Fiori R, Massari F, Simonetti G. Vertebroplasty and kyphoplasty: new equipment for malignant vertebral fractures treatment. J Exp Clin Cancer Res 2003 Dec;22(4 Suppl):75-9. (61) Kuban DA, el-mahdi AM, Sigfred SV, Schellhammer PF, Babb TJ. Characteristics of spinal cord compression in adenocarcinoma of prostate. Urology 1986 Nov;28(5):364-9. (62) Tazi H, Manunta A, Rodriguez A, Patard JJ, Lobel B, Guille F. Spinal cord compression in metastatic prostate cancer. Eur Urol 2003 Nov;44(5):527-32. (63) Huddart RA, Rajan B, Law M, Meyer L, Dearnaley DP. Spinal cord compression in prostate cancer: treatment outcome and prognostic factors. Radiother Oncol 1997 Sep;44(3):229-36. (64) Smith EM, Hampel N, Ruff RL, Bodner DR, Resnick MI. Spinal cord compression secondary to prostate carcinoma: treatment and prognosis. J Urol 1993 Feb;149(2):330-3. (65) Mut M, Schiff D, Shaffrey ME. Metastasis to nervous system: spinal epidural and intramedullary metastases. J Neurooncol 2005 Oct;75(1):43-56. 15

(66) Honnens de LM, Kvist E, Hjortberg P, Karle A. Adenocarcinoma of the prostate and metastatic medullary compression. A retrospective study of 22 patients. Scand J Urol Nephrol 1992;26(1):25-8. (67) Yalamanchili M, Lesser GJ. Malignant spinal cord compression. Curr Treat Options Oncol 2003 Dec;4(6):509-16. (68) Sorensen S, Helweg-Larsen S, Mouridsen H, Hansen HH. Effect of high-dose dexamethasone in carcinomatous metastatic spinal cord compression treated with radiotherapy: a randomised trial. Eur J Cancer 1994;30A(1):22-7. (69) Patchell RA, Tibbs PA, Regine WF, Payne R, Saris S, Kryscio RJ, et al. Direct decompressive surgical resection in the treatment of spinal cord compression caused by metastatic cancer: a randomised trial. Lancet 2005 Aug 20;366(9486):643-8. (70) Rades D, Fehlauer F, Stalpers LJ, Wildfang I, Zschenker O, Schild SE, et al. A prospective evaluation of two radiotherapy schedules with 10 versus 20 fractions for the treatment of metastatic spinal cord compression: final results of a multicenter study. Cancer 2004 Dec 1;101(11):2687-92. (71) Rades D, Stalpers LJ, Veninga T, Rudat V, Schulte R, Hoskin PJ. Evaluation of functional outcome and local control after radiotherapy for metastatic spinal cord compression in patients with prostate cancer. J Urol 2006 Feb;175(2):552-6. (72) Rades D, Lange M, Veninga T, Rudat V, Bajrovic A, Stalpers LJ, et al. Preliminary results of spinal cord compression recurrence evaluation (score-1) study comparing short-course versus long-course radiotherapy for local control of malignant epidural spinal cord compression. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2009 Jan 1;73(1):228-34. (73) George R, Jeba J, Ramkumar G, Chacko AG, Leng M, Tharyan P. Interventions for the treatment of metastatic extradural spinal cord compression in adults. Cochrane Database Syst Rev 2008;(4):CD006716. (74) Larsen BH, Rohde K, Borgesen SE, Sorensen PS, Agerlin N, Bach F, et al. [Metastatic spinal compression syndrome. Symptoms, diagnosis, treatment and prognosis]. Ugeskr Laeger 1990 Dec 3;152(49):3691-5. (75) Klarskov N. [Medullary compression in men with prostatic cancer. A retrospective study of medical records]. Ugeskr Laeger 2003 May 12;165(20):2085-8. (76) Iacovou JW, Marks JC, Abrams PH, Gingell JC, Ball AJ. Cord compression and carcinoma of the prostate: is laminectomy justified? Br J Urol 1985 Dec;57(6):733-6. (77) Aass N, Fossa SD. Pre- and post-treatment daily life function in patients with hormone resistant prostate carcinoma treated with radiotherapy for spinal cord compression. Radiother Oncol 2005 Mar;74(3):259-65. (78) Rades D, Stalpers LJ, Veninga T, Schulte R, Hoskin PJ, Obralic N, et al. Evaluation of five radiation schedules and prognostic factors for metastatic spinal cord compression. J Clin Oncol 2005 May 20;23(15):3366-75. 16

(79) Anast JW, Andriole GL, Grubb RL. Managing the local complications of locally advanced prostate cancer. Curr Urol Rep 2007 May;8(3):211-6. (80) Oefelein MG. Prognostic significance of obstructive uropathy in advanced prostate cancer. Urology 2004 Jun;63(6):1117-21. (81) Villavicencio H. Quality of life of patients with advanced and metastatic prostatic carcinoma. Eur Urol 1993;24 Suppl 2:118-21. (82) Liberman D, McCormack M. Renal and urologic problems: management of ureteric obstruction. Curr Opin Support Palliat Care 2012 Sep;6(3):316-21. (83) Harris MR, Speakman MJ. Nephrostomies in obstructive uropathy; how should hormone resistant prostate cancer patients be managed and can we predict who will benefit? Prostate Cancer Prostatic Dis 2006;9(1):42-4. (84) Kouba E, Wallen EM, Pruthi RS. Management of ureteral obstruction due to advanced malignancy: optimizing therapeutic and palliative outcomes. J Urol 2008 Aug;180(2):444-50. (85) Kraemer PC, Borre M. [Relief of upper urinary tract obstruction in patients with cancer of the prostate]. Ugeskr Laeger 2009 Mar 9;171(11):873-6. (86) Honnens de LM, Miskowiak J, Rolff H. Hormonal treatment of obstructed kidneys in patients with prostatic cancer. Br J Urol 1993 Mar;71(3):313-6. (87) Briggs TP, Parker C, Green AN, Miller RA. Emergency orchiectomy under sedoanalgesia for uraemic ureteric obstruction secondary to prostatic carcinoma. An alternative to percutaneous and stenting procedures. Br J Urol 1993 Jan;71(1):111. (88) Michigan S, Catalona WJ. Ureteral obstruction from prostatic carcinoma: response to endocrine and radiation therapy. J Urol 1977 Nov;118(5):733-8. (89) Ku JH, Lee SW, Jeon HG, Kim HH, Oh SJ. Percutaneous nephrostomy versus indwelling ureteral stents in the management of extrinsic ureteral obstruction in advanced malignancies: are there differences? Urology 2004 Nov;64(5):895-9. (90) Clarke NW. The management of hormone-relapsed prostate cancer. BJU Int 2003 Nov;92(8):860-8. (91) Kulkarni R, Bellamy E. Nickel-titanium shape memory alloy Memokath 051 ureteral stent for managing long-term ureteral obstruction: 4-year experience. J Urol 2001 Nov;166(5):1750-4. (92) Klarskov P, Nordling J, Nielsen JB. Experience with Memokath 051 ureteral stent. Scand J Urol Nephrol 2005;39(2):169-72. (93) Papadopoulos GI, Middela S, Srirangam SJ, Szczesniak CA, Rao PN. Use of Memokath 051 metallic stent in the management of ureteral strictures: a single-center experience. Urol Int 2010;84(3):286-91. 17

(94) Wakui M, Takeuchi S, Isioka J, Iwabuchi K, Morimoto S. Metallic stents for malignant and benign ureteric obstruction. BJU Int 2000 Feb;85(3):227-32. (95) Sountoulides P, Kaplan A, Kaufmann OG, Sofikitis N. Current status of metal stents for managing malignant ureteric obstruction. BJU Int 2010 Apr;105(8):1066-72. (96) Megalli MR, Gursel EO, Demirag H, Veenema RJ, Guttman R. External radiotherapy in ureteral obstruction secondary to locally invasive prostatic cancer. Urology 1974 May;3(5):562-4. (97) Kraus PA, Lytton B, Weiss RM, Prosnitz LR. Radiation therapy for local palliative treatment of prostatic cancer. J Urol 1972 Oct;108(4):612-4. (98) Perez CA, Cosmatos D, Garcia DM, Eisbruch A, Poulter CA. Irradiation in relapsing carcinoma of the prostate. Cancer 1993 Feb 1;71(3 Suppl):1110-22. (99) Khafagy R, Shackley D, Samuel J, O'Flynn K, Betts C, Clarke N. Complications arising in the final year of life in men dying from advanced prostate cancer. J Palliat Med 2007 Jun;10(3):705-11. (100) Mazur AW, Thompson IM. Efficacy and morbidity of "channel" TURP. Urology 1991 Dec;38(6):526-8. (101) Marszalek M, Ponholzer A, Rauchenwald M, Madersbacher S. Palliative transurethral resection of the prostate: functional outcome and impact on survival. BJU Int 2007 Jan;99(1):56-9. (102) Michielsen DP, Coomans D, Engels B, Braeckman JG. Bipolar versus monopolar technique for palliative transurethral prostate resection. Arch Med Sci 2010 Oct;6(5):780-6. (103) Furuya Y, Akakura K, Akimoto S, Ichikawa T, Ito H. Radiotherapy for local progression in patients with hormone-refractory prostate cancer. Int J Urol 1999 Apr;6(4):187-91. (104) Esper P, Redman BG. Supportive care, pain management, and quality of life in advanced prostate cancer. Urol Clin North Am 1999 May;26(2):375-89. (105) Dearnaley DP. Radiotherapy of prostate cancer: established results and new developments. Semin Surg Oncol 1995 Jan;11(1):50-9. (106) Moser L, Schubert T, Hinkelbein W. Hormone-refractory and metastatic prostate cancer - palliative radiotherapy. Front Radiat Ther Oncol 2008;41:117-25. (107) Leibovici D, Kamat AM, Pettaway CA, Pagliaro L, Rosser CJ, Logothetis C, et al. Cystoprostatectomy for effective palliation of symptomatic bladder invasion by prostate cancer. J Urol 2005 Dec;174(6):2186-90. (108) Kamat AM, Huang SF, Bermejo CE, Rosser CJ, Pettaway CA, Pisters PW, et al. Total pelvic exenteration: effective palliation of perineal pain in patients with locally recurrent prostate cancer. J Urol 2003 Nov;170(5):1868-71. 18

(109) Foldi E, Foldi M, Weissleder H. Conservative treatment of lymphoedema of the limbs. Angiology 1985 Mar;36(3):171-80. (110) Dunn A, Carter J, Carter H. Anemia at the end of life: prevalence, significance, and causes in patients receiving palliative care. J Pain Symptom Manage 2003 Dec;26(6):1132-9. (111) Hedenus M, Birgegard G. The role of iron supplementation during epoietin treatment for cancer-related anemia. Med Oncol 2009;26(1):105-15. (112) Schwartz RN. Anemia in patients with cancer: incidence, causes, impact, management, and use of treatment guidelines and protocols. Am J Health Syst Pharm 2007 Feb 1;64(3 Suppl 2):S5-13. (113) Crawford J. Recombinant human erythropoietin in cancer-related anemia. Review of clinical evidence. Oncology (Williston Park) 2002 Sep;16(9 Suppl 10):41-53. (114) Bohlius J, Schmidlin K, Brillant C, Schwarzer G, Trelle S, Seidenfeld J, et al. Erythropoietin or Darbepoetin for patients with cancer--meta-analysis based on individual patient data. Cochrane Database Syst Rev 2009;(3):CD007303. (115) Johansson JE, Wersall P, Brandberg Y, Andersson SO, Nordstrom L. Efficacy of epoetin beta on hemoglobin, quality of life, and transfusion needs in patients with anemia due to hormone-refractory prostate cancer--a randomized study. Scand J Urol Nephrol 2001 Sep;35(4):288-94. (116) Bokemeyer C, Aapro MS, Courdi A, Foubert J, Link H, Osterborg A, et al. EORTC guidelines for the use of erythropoietic proteins in anaemic patients with cancer: 2006 update. Eur J Cancer 2007 Jan;43(2):258-70. (117) Bennett CL, Silver SM, Djulbegovic B, Samaras AT, Blau CA, Gleason KJ, et al. Venous thromboembolism and mortality associated with recombinant erythropoietin and darbepoetin administration for the treatment of cancer-associated anemia. JAMA 2008 Feb 27;299(8):914-24. (118) FDA. Erythropoiesis Stimulating Agents (ESA). FDA 2013 (119) Tannock I, Gospodarowicz M, Meakin W, Panzarella T, Stewart L, Rider W. Treatment of metastatic prostatic cancer with low-dose prednisone: evaluation of pain and quality of life as pragmatic indices of response. J Clin Oncol 1989 May;7(5):590-7. (120) Lussier D, Huskey AG, Portenoy RK. Adjuvant analgesics in cancer pain management. Oncologist 2004;9(5):571-91. 19