Der er følgende godkendte indikationer for domperidon i henhold til virksomhedens centrale datablad for det oprindelige lægemiddel:

Transkript

1 Bilag II Videnskabelige knklusiner g begrundelse fr inddragelse eller i givet fald ændring af markedsføringstilladelserne samt detaljeret redegørelse fr afvigelserne fra anbefalingen fra PRAC (Det Eurpæiske Lægemiddelagenturs Udvalg fr Risikvurdering inden fr Lægemiddelvurdering) 34

2 Videnskabelige knklusiner CMD(h) (krdinatinsgruppe vedrørende gensidig anerkendelse g decentral prcedure - lægemidler til mennesker) har gennemgået nedenstående anbefaling fra PRAC fr lægemidler indehldende dmperidn: 1 - PRAC s anbefaling Samlet resumé af PRAC s videnskabelige vurdering I midten af 1980 erne blev der knstateret en mulig sammenhæng mellem dmperidn g QTfrlængelse g kardiale bivirkninger, når der blev anvendt stre, hurtigt indgivne intravenøse dser af dmperidn sm antiemetikum under cyttksisk behandling af kræftpatienter. Sm følge heraf blev den intravenøse frmulering trukket tilbage verden ver. Efterfølgende har arbejdsgruppen vedrørende lægemiddelvervågning (PhVWP) på eurpæisk plan drøftet kardivaskulære hændelser knyttet til andre lægemiddelfrmer af dmperidn, herunder risiken fr QT-frlængelse, arytmier g pludselig kardial død. I ktber 2011 vedtg PhVWP ændringer af prduktinfrmatinen, g indehaveren af markedsføringstilladelsen fr det prindelige lægemiddel blev anmdet m at udføre en farmakepidemilgisk undersøgelse g en gennemgribende QTcundersøgelse. Der blev imidlertid frtsat indberettet nye tilfælde af karditksicitet. På denne baggrund fretg Belgien den 1. marts 2013 i medfør af artikel 31 i direktiv 2001/83/EF en indbringelse fr det eurpæiske Lægemiddelagentur med anmdning m, at PRAC fremsatte en anbefaling m, hvrvidt benefit/risk-frhldet fr disse lægemidler frtsat er psitivt til de gdkendte indikatiner, g hvrvidt markedsføringstilladelserne fr lægemidler indehldende dmperidn bør prethldes, ændres, suspenderes eller inddrages. Dmperidn er en perifer dpamin D 2 -receptrantagnist med gastrkinetiske g antiemetiske egenskaber. Det anvendes til symptmatisk behandling af kvalme g pkastning af frskellig årsag. Det virker ved at hæmme dpaminreceptrer i den humane tarm g i aktiveringsznen fr kemreceptrer, der ligger i area pstrema uden fr bld-hjernebarrieren. Dmperidn har haft udbredt anvendelse i Eurpa siden 1970 erne, hvr det første gang blev gdkendt via natinale prcedurer. Den internatinale fremkmst af dmperidn regnes fr at have fundet sted i marts 1978, hvr den første gdkendelse af dmperidn blev udstedt i Belgien. Der er følgende gdkendte indikatiner fr dmperidn i henhld til virksmhedens centrale datablad fr det prindelige lægemiddel: Det dyspeptiske symptmkmpleks, der fte ptræder sammen med frsinket ventrikeltømning, gastrøsfageal refluks g øsfagitis: frnemmelse af epigastrisk fyldthed, tidlig mæthed, frnemmelse af abdminal ppressin, øvre abdminalsmerter ppustethed, eruktatin, flatulens kvalme g pkastning halsbrand med eller uden tilbagestrømning af maveindhld i munden kvalme g pkastning af funktinel, rganisk, infektiøs eller ernæringsmæssig prindelse 35

3 kvalme g pkastning frårsaget af: stråleterapi eller medikamentel behandling dpaminagnister (såsm L-dpa g brmcriptin), der anvendes til behandling af Parkinsns sygdm Dmperidn markedsføres i eller række frmuleringer til ral eller rektal indgift under frskellige handelsnavne. En intravenøs frmulering blev trukket tilbage i Dmperidn er desuden gdkendt i en fastdsiskmbinatin med cinnarizin g er indiceret til frebyggelse g behandling af symptmer ved transprtsyge. Lægemidler indehldende dmperidn fås sm håndkøbsmedicin g sm receptpligtig medicin. Ved vurdering af de eksisterende data til dkumentatin af virkningen af dmperidn knkluderede PRAC, at der verrdnet er tilstrækkelig evidens 1,2,3 fr anvendelsen til den generelle indikatin lindring af symptmerne ved kvalme g pkastning hs vksne. Der er begrænsede data til dkumentatin af pædiatrisk anvendelse til lindring af kvalme g pkastning. Virkningsmekanismen hs børn frventes dg ikke at være anderledes end hs vksne, g ngle medlemsstater har lang klinisk erfaring med lægemidlet hs børn. PRAC fandt det dg hensigtsmæssigt med yderligere undersøgelser til dkumentatin af virkningen af dmperidn til denne indikatin til børn ved den nye anbefalede dsering. Til alle indikatiner brtset fra»lindring af symptmerne ved kvalme g pkastning«er evidensen fr virkningen af dmperidn ekstremt begrænset, hvrfr de ptentielle frdele anses fr at pvejes af den fundne kardiale risik. De freliggende kliniske g ikke-kliniske data viser samstemmende øget risik fr alvrlige g ptentielt livstruende kardiale bivirkninger med dmperidn. Risiciene er øget hs patienter ver 60 år, sm anvender høje dser g/eller samtidig får QT-frlængende lægemidler eller lægemidler, der kan øge plasmakncentratinen af dmperidn. Det er derfr vigtigt at minimere risiken ved at begrænse den maksimale dsis (10 mg p til tre gange dagligt til vksne g unge ver 12 år med legemsvægt 35 kg), behandle i den krtest mulige tid, der er nødvendig til kntrl af symptmerne, g kntraindicere andre lægemidler, sm gså frlænger QT-intervallet. Dmperidn bør ligeledes være kntraindiceret ved mderat til svær leverfunktinsnedsættelse g ved kadministratin af ptente CYP3A4-hæmmere på grund af den frventede højere plasmakncentratin af dmperidn. Sm følge af de nye anbefalede maksimale dser fandt PRAC, at visse frmuleringer såsm tabletter på 20 mg g suppsitrier på 60 mg har negativt benefit/risk-frhld g bør trækkes tilbage. Ved ekstraplatin af eksisterende farmakkinetiske data kan det knkluderes, at et 30 mg suppsitrium t gange dagligt kan frventes at være ækvivalent med 10 mg ralt tre gange dagligt. Det er imidlertid vigtigt, at dette bekræftes ved en fyldestgørende farmakkinetisk undersøgelse. PRAC fandt desuden, at kmbinatinen dmperidn/cinnarizin, der indehlder 15 mg dmperidn (mere end den anbefalede nye enkeltdsis) har negativt risk/benefit-frhld. I denne frbindelse bemærkede PRAC yderligere, at dataene vedrørende virkning ikke kun er begrænsede, men faktisk ikke dkumenterer kmbinatinspræparatets verlegenhed ver enkeltkmpnentpræparatet. Under 1 De Lse F. Clinical Research Reprt. Duble-blind cmparisn f dmperidne with placeb in the treatmentf chrnic pstprandial gastrintestinal distress: A multicenter study. Janssen Research Prducts Infrmatin Service. Unpublished internal reprt. Jul Dc ID:LMD21025;EDMS-ERI Englert W, Schlich D. A duble-blind crssver trial f dmperidne in chrnic pstprandial dyspepsia. Pstgrad Med J. 1979;55: Dc ID:LMD13791;EDMS-ERI Vn Matushka N. Clinical Research Reprt. A multicentre duble-blind evaluatin f dmperidne in the treatment f pstprandial dyspepsia. Janssen Clinical Research Reprt April Dc ID:LMD18089;EDMSERI

4 disse frudsætninger bør patienterne ikke udsættes fr den ekstra risik, der knyttet til et kmbinatinslægemiddel. Dmperidn er ikke gdkendt i alle medlemsstater til pædiatrisk anvendelse hs ppulatinen under 12 år eller unge <35 kg. Hvr en sådan gdkendelse freligger, ses den aktuelt gdkendte dsering at variere fra 0,25 til 0,5 mg/kg 3 til 4 gange dagligt. Af vennævnte grunde er det afgørende, at patienterne får den laveste effektive dsis, g PRAC fandt det passende at anbefale 0,25 mg/kg p til tre gange dagligt. PRAC bemærkede desuden, at de rektale 10 mg frmuleringer, der er gdkendt til pædiatrisk brug, ikke giver mulighed fr den anbefalede dsisjustering i henhld til legemsvægt g derfr må frventes at ville udsætte pædiatriske patienter fr højere dsis end den nye anbefalede. PRAC knkluderede derfr, at benefit/risk-frhldet fr rektale frmuleringer til pædiatriske patienter er negativt på grund af ptentialet fr verdsering. Om muligt bør der til pædiatriske patienter anvendes andre frmuleringer, der giver mulighed fr mere nøjagtig dsering (f.eks. ral pløsning), g de bør leveres med en egnet dseringsanrdning. Ikke gdkendt anvendelse af dmperidn vides at finde sted til lidelser såsm gastrøsfageal reflukssygdm, gastrparese g stimulatin af laktatin. På baggrund af den kardiale risik bør ikke gdkendt anvendelse vervåges. Begrundelse fr inddragelse/ændring af betingelserne fr markedsføringstilladelsen Ud fra følgende betragtninger: PRAC fulgte prceduren i verensstemmelse med artikel 31 i direktiv 2001/83/EF fr lægemidler indehldende dmperidn, PRAC vurderede samtlige frelagte data m virkningen g sikkerheden af dmperidn, PRAC fandt, at dmperidn er frbundet med øget risik fr alvrlige kardiale bivirkninger, herunder QT-frlængelse g pludselig kardial død. Risiciene er større hs patienter ver 60 år, sm anvender høje dser g/eller samtidig får QT-frlængende lægemidler eller lægemidler, der øger plasmakncentratinen af dmperidn, PRAC anså risiken fr alvrlige kardiale lægemiddelreaktiner fr at kunne minimeres ved at anvende lavere dser af dmperidn, begrænse behandlingens varighed g kntraindicere behandlingen hs patienter med særligt høj risik (patienter med mderat eller svær leverfunktinsnedsættelse, patienter med kendt frlængelse af kardiale ledningsintervaller, navnlig QTc, patienter med betydningsfuld elektrlytfrstyrrelse eller underliggende kardial sygdm såsm venstresidig hjerteinsufficiens) g patienter i behandling med QT-frlængende lægemidler eller ptente CYP3A4-hæmmere. Det må derfr frarådes at anvende visse af højdsisfrmuleringerne, PRAC bemærkede, at de rektale frmuleringer, der er gdkendt til pædiatrisk brug, ikke giver mulighed fr den anbefalede dsisjustering i henhld til legemsvægt g derfr må frventes at ville udsætte pædiatriske patienter fr højere dsis end den nye anbefalede, PRAC bemærkede, at kmbinatinen dmperidn/cinnarizin indehlder 15 mg dmperidn, hvilket er højere end den anbefalede nye enkeltdsis. Desuden er data til støtte fr virkningen af kmbinatinen dmperidn/cinnarizin md transprtsyge begrænsede g viser ikke verlegenhed af kmbinatinen i frhld til enkeltkmpnentlægemidlet, hvrfr det ikke er berettiget at udsætte patienterne fr den ekstra risik, der er frbundet med et kmbinatinslægemiddel, 37

5 PRAC fandt, at de eksisterende data, skønt de er begrænsede, viser virkning ved indikatinen»symptmatisk lindring af kvalme g pkastning«, PRAC fandt desuden, at der kun er meget begrænsede data m virkningen af dmperidn ved andre indikatiner end»symptmatisk lindring af kvalme g pkastning«, hvrfr den ptentielle frdel pvejes af den kardiale risik, PRAC fandt, at dataene til støtte fr virkningen af dmperidn hs den pædiatriske ppulatin er begrænsede, g anbefalede, at der genereres yderligere data til at bekræfte virkningen hs denne patientppulatin, PRAC fandt, at de farmakkinetiske data til støtte fr de rektale frmuleringer er begrænsede, g anbefalede derfr, at der genereres yderligere data, der gør det muligt at sammenligne de rale g rektale frmuleringer, af de freliggende data knkluderede PRAC, at under frudsætning af ændringer i prduktinfrmatinen g andre risikminimeringsfranstaltninger er benefit/risk-frhldet fr lægemidler indehldende dmperidn: psitivt til lindring af symptmerne ved kvalme g pkastning, af de freliggende data knkluderede PRAC desuden, at benefit/risk-frhldet fr lægemidler indehldende dmperidn: ikke er psitivt til de øvrige gdkendte indikatiner, ikke er psitivt fr rale højdsisfrmuleringer (ver 10 mg), ikke er psitivt fr rektale højdsisfrmuleringer (60 mg) eller rektale frmuleringer gdkendt til pædiatrisk anvendelse (10 mg), ikke er psitivt til kmbinatin dmperidn/cinnarizin, anbefaler PRAC i medfør af artikel 116 i direktiv 2001/83/EF: inddragelse af markedsføringstilladelserne fr: rale frmuleringer med styrke ver 10 mg rektale frmuleringer i styrkerne 10 mg g 60 mg kmbinatinslægemidler indehldende dmperidn/cinnarizin, ændring af markedsføringstilladelsen fr de rale frmuleringer af de øvrige dmperidnhldige lægemidler, der er mhandlet i bilag 1, fr hvilke de relevante afsnit af prduktresuméet, g indlægssedlen fremgår af bilag III til PRAC s s udtalelse. Orale væskefrmige frmuleringer skal leveres med en egnet dseringsanrdning, knkluderede PRAC, at benefit/risk-frhldet fr lægemidler indehldende dmperidn frtsat er psitivt under frudsætning af de anbefalede betingelser fr markedsføringstilladelserne g ændringer af prduktinfrmatinen samt de øvrige anbefalede risikminimeringsfranstaltninger. 2 Detaljeret begrundelse fr afvigelserne fra PRAC s anbefaling Efter at have gennemgået PRAC s anbefaling tilsluttede CMD(h) (krdinatinsgruppe vedrørende gensidig anerkendelse g decentral prcedure - lægemidler til mennesker) sig de verrdnede videnskabelige knklusiner g begrundelsen fr anbefalingen. Med henvisning til Kmmissinens 38

6 beslutning vedrørende artikel 30-prceduren fr dmperidn bekræftede CMD(h), at benefit/riskfrhldet fr indikatinerne»lindring af kvalme g pkastning«(gså hs den pædiatriske ppulatin) frtsat er psitivt. CMD(h) fandt dg, at der var behv fr ændringer i de freslåede betingelser fr markedsføringstilladelserne (bilag IV). CMD(h) tg hensyn til anmdningen fra den ene markedsføringstilladelsesindehaver vedrørende tidsfristen fr pfyldelse af visse af de betingelser, der var fremsat af PRAC. CMD(h) tilsluttede sig: frlængelse af fristen fr indsendelse af slutrapprten fr undersøgelsen vedrørende betingelse 1 (generering af pædiatriske data vedrørende virkning). Fr at sikre, at undersøgelsen giver relevante data, anmdes indehaverne af markedsføringstilladelse dg m at indsende prtkller til gdkendelse hs de natinale kmpetente myndigheder. Fr at sikre, at de natinale kmpetente myndigheder hldes rienteret m frløbet af undersøgelsen, anmdes indehaverne af markedsføringstilladelse endvidere m at indsende årlige statusrapprter m frløbet af rekrutteringen til undersøgelsen. CMD(h) anbefaler stærkt, at indehaverne af markedsføringstilladelse samarbejder fr at undgå unødig verlapning mellem undersøgelserne, frlængelse af fristen fr indsendelse af slutrapprten m undersøgelsen vedrørende betingelse 2 (farmakkinetisk undersøgelse til sammenligning af de rektale g rale frmuleringer), CMD(h) fandt, at undersøgelsen af lægemiddelanvendelse i betingelse 3 bør udføres i mere end én medlemsstat fr at pfylde frmålet m vervågning af ikke-gdkendt anvendelse. Derudver benyttede CMD(h) lejligheden til at indføre følgende præcisering i beskrivelsen af de lægemidler, der anbefales trukket tilbage: inddragelse af markedsføringstilladelserne fr: rale frmuleringer med styrke ver 10 mg rektale frmuleringer i styrkerne 10 mg g 60 mg kmbinatinslægemidler indehldende dmperidn/cinnarizin Endvidere blev der af klarhedshensyn indført mindre rettelser i prduktinfrmatinen. CMD(h) s standpunkt Efter gennemgang af PRAC s anbefaling af 6. marts 2014 i henhld til artikel 107k, stk. 1 g 2, i direktiv 2000/83/EF tg CMD(h) stilling til ændring eller i givet fald inddragelse af markedsføringstilladelserne fr lægemidler indehldende dmperidn, fr hvilke de relevante afsnit af prduktresuméet g indlægssedlen er gengivet i bilag III, g betingelserne fremgår af bilag IV. 39