Matematisk modellering indenfor lægemiddeludvikling

Transkript

1 Matematsk modellerng ndenfor lægemddeludvklng 21-Maj Matematsk modellerng ndenfor lægemddeludvklng Nels Rode Krstensen Quanttatve Clncal Pharmacology Novo Nordsk A/S

2 Matematsk modellerng ndenfor lægemddeludvklng 21-Maj Der anvendes matematk mange steder lægemddeludvklngsprocessen Molekuledesgn Forsøgsplanlægnng Analyse af forsøgsdata PK/PD-modellerng Statstsk analyse Sundhedsøkonomske modeller Forsknng Præklnsk udvklng Klnsk udvklng Fase 1 Fase 2 Fase 3 Godkendelse og Markedsførng

3 Matematsk modellerng ndenfor lægemddeludvklng 21-Maj I de klnske udvklngsfaser bruges der matematske modeller tl at optmere de klnske forsøg Overordnede udvklngsmål: At vse at lægemdlet vrker mennesker At vse at lægemdlet er skkert At vse at lægemdlet er konkurrencedygtgt Klnsk udvklng Fase 1 Fase 2 Fase raske frvllge/patenter Er lægemdlet skkert? Vrker det mennesker? patenter Hvlken doss er den optmale? Hvordan skal fase 3 udføres? patenter Kan effekt og skkerhed dokumenteres?

4 Effekt (%) Bvrknnger (%) Koncentraton Blodbanen (pm) Matematsk modellerng ndenfor lægemddeludvklng 21-Maj To spørgsmål er helt centrale den klnske udvklng af et nyt lægemddel Er der et terapeutsk vndue? Hvlken doss og hvlken doserngsfrekvens? For Mange Bvrknnger Utlstrækkelg Effekt Koncentraton Blodbanen (pm) Td (tmer)

5 Koncentraton Blodbanen (pm) Effekt (%) Bvrknnger (%) Effekt (%) Bvrknnger (%) Matematsk modellerng ndenfor lægemddeludvklng 21-Maj Matematske modeller kan anvendes på mange nveauer og med varerende detaljerngsgrad Pharmacoknetk (PK) Koncentratons- eller doss respons Pharmacodynamk (PD) For Mange Bvrknnger Depot Blodbane Perfer (væv) Utlstrækkelg Effekt Td (tmer) Koncentraton Blodbanen (pm) Td (tmer) Langsgtet udfald

6 Koncentraton Blodbanen (pm) Koncentraton Blodbanen (pm) Koncentraton Blodbanen (pm) Matematsk modellerng ndenfor lægemddeludvklng 21-Maj En smpel PK model (én patent) og et smpelt spørgsmål: Én eller to daglge doser? 9 blodprøver på 1 døgn ved én daglg doss For Mange Bvrknnger Modellens beskrvelse af data (optmalt ft) For Mange Bvrknnger To daglge doser er bedre end én! For Mange Bvrknnger Utlstrækkelg Effekt Td (tmer) Utlstrækkelg Effekt Td (tmer) Utlstrækkelg Effekt Td (tmer) Admnstratonsvej Bolog Fysolog Fyssk/kemske egenskaber Depot Blodbane da dt da dt D K A, A 0 A D D Dose F K A Conc. C K A AD CL e CL A V K C, A V V Dose CL F V A C t e 0 0 K A t

7 Koncentraton Blodbanen (pm) Matematsk modellerng ndenfor lægemddeludvklng 21-Maj Patenter er forskellge, så hvordan håndterer man en hel populaton af patenter? For Mange Bvrknnger Kvnder <30 år <60 kg Skal yngre kvnder have en lavere doss? Og skal ældre, mænd have en højere doss? Utlstrækkelg Effekt Mænd >65 år >100 kg Td (tmer)

8 Koncentraton Blodbanen (pm) Koncentraton Blodbanen (pm) Matematsk modellerng ndenfor lægemddeludvklng 21-Maj En populatons-pk model (der kan beskrve varablteten mellem patenter) gver svaret 9 blodprøver på 1 døgn for flere patenter For Mange Bvrknnger Modellens beskrvelse af data (optmalt ft) For Mange Bvrknnger Kovaratanalyse: Vægt forklarer en stor del af varablteten Ingen forskel mellem mænd og kvnder Ingen forskel mellem unge og ældre Utlstrækkelg Effekt Td (tmer) Depot Blodbane Utlstrækkelg Effekt f t m Td (tmer) Nveau 1(ndvd) : Lkelhoodfunkton : y, j ej, j 1,...,n y Z, η ; θ, ξ pη Ω Nveau 2 p(populaton) : 1 j, Yngre kvnder og ældre mænd (med samme vægt) bør have samme doss! : Indvd - parametre Z, θ, η, 1,...,m, Z : Kovarater (vægt, køn, alder, etc.) h dη Numersk løsnng

9 Matematsk modellerng ndenfor lægemddeludvklng 21-Maj Hvad kan de matematske modeller bruges tl? Tl beskrvelse og fortolknng af data: Store mængder data kan kondenseres med en matematsk model Tl smulerng af nye klnske forsøg: Anden doss/doserngsfrekvens, anden populaton, anden blodprøvetagnng Tl ekstrapolaton af resultater: Fra voksne tl børn Fra normal tl reduceret nyrefunkton På tværs af etnske grupper I dalogen med de myndgheder, som skal godkende nye lægemdler: Både Europa (EMA) og USA (FDA) har myndghederne egne modellerngseksperter

10 Det er helt afgørende at modellernes resultater formdles klart og det rette sprog En typsk projektgruppe består af folk med baggrunde som læger, dyrlæger, farmaceuter, bologer, eller human bologer. Præsentaton af klnsk relevante resultater er mere væsentlgt end at vse alle statstsk sgnfkante effekter med tlhørende p-værder. Antagelser omkrng en models beskrvelse af den underlggende fysolog/bolog er mere væsentlge at præsentere end antagelser omkrng approksmaton af lkelhood funktonen. Grafsk præsentaton og vsualserng er altafgørende. Matematsk modellerng ndenfor lægemddeludvklng 21-Maj

11 Matematsk modellerng ndenfor lægemddeludvklng 21-Maj Mange forskellge matematk-dscplner er spl Modellerng af dynamske systemer: Opstllng af ordnære dfferentallgnnger Analytsk løsnng Numersk løsnng (både løsere tl stve og kke-stve systemer) Sandsynlghedsregnng og statstsk analyse: Kontnuerte data (unvarate/multvarate) Dskrete data (overlevelses-data, tælle-data, kategorske data) Statstske test (p-værder og konfdensntervaller) Parameterestmerng: Ikke-lneær regresson/ikke-lneære mxed-effects modeller Maxmum lkelhood/bayesanske metoder Numerske værktøjer/optmerngsmetoder

12 Matematsk modellerng ndenfor lægemddeludvklng 21-Maj Programmerng er helt essentelt Tl klargørng af data (R/S-plus) Tl specfkaton af modeller og smulernger (NONMEM) Tl efterbehandlng og vsualserng af resultater (R/S-plus) Kun få dele kan automatseres/standardseres fuldt ud Resultaterne skal kunne dokumenteres og reproduceres, da de kan ndsendes tl myndghederne (begrænser brugen af nteraktve GUI s)

13 Matematsk modellerng ndenfor lægemddeludvklng 21-Maj Ønsker tl fremtdens matematkundervsnng Bevar et bredt teoretsk fundament, men sæt anvendelserne af matematkken centrum Styrk grænsefladen mellem modellerng af dynamske systemer og statstsk analyse af data Sørg for solde kompetencer ndenfor programmerng og anvendelse af numerske løsnngsmetoder Fokuser mere på formdlngen af de matematske resultater og understreg vgtgheden af grafsk præsentaton