GCP-enhedernes risiko-oversigt

Transkript

1 GCP-enhedernes risiko-oversigt Mulige risici 1. Projektorganisering 1.1 Kommunikation Uklare kommunikationsveje Manglende koordinering (sponsor eller koordinerende investigator) ved komplekse forsøg med mange implicerede. Risikoen kan eksempelvis være at centrene arbejde efter gamle forsøgsdokumenter eller ikke er tilstrækkeligt opdateret mht. hvordan data skal registreres. Forsøg med mange deltagende centre/involverede parter Forsøg hvor forsøgsdokumenter ofte revideres Manglede dokumentation af væsentlig korrespondance Der afholdes ikke investigatormøde ved opstart eller i løbet af forsøget Manglende interesse i samarbejdet med GCP-enheden herunder manglende sikring af, at GCPkoordinator får tilstrækkeligt indsigt i forsøg/afdelingens kvalitetssikringsprocedurer Deltagelse af udenlandske centre, hvor der blandt andet skal indhentes separate VEK - godkendelser, der giver anledning til specifik kontrol af disse 1.2 Overordnet kvalitetssikringssystem (herunder SOP) Manglede kvalitetssikringssystem Manglende dokumentstyring/versionering Manglende SOP er for centrale procedurer i forsøget Manglende reaktion på afvigelser fra etablerede kvalitetssikringssystemer, f.eks. manglende efterlevelse af SOP er Manglende opfølgning på udeståender fundet i forbindelse med monitorering eller audit Manglende sikring af at nye lovkrav i henhold til kliniske forsøg implementeres i relevante dele af afdelingens kvalitetssikring 1.3 Projektpersonale Manglende eller utilstrækkelige kvalifikationer for projektpersonale, der udfører forsøgsrelevante opgaver, eksempelvis indhentelse af samtykke, inklusion, registrering af hændelser og bivirkninger samt dataregistrering Manglende uddelegering af forsøgsspecifikke opgaver i forsøget Stor udskiftning af personalet på centret eller uerfarent personale i forhold til kendskab og viden om krav til kliniske forsøg Manglende eller utilstrækkelig oplæring af personale, der skal være involveret i forsøg Uhensigtsmæssig organisering på centret Manglende ressourcer på centret i forhold til den mængde opgaver, forsøget kræver (F.eks. manglende tid til udfyldelse af CRF) Side 1 af 9

2 Der er uddelegeret opgaver til en faggruppe, der normalt ikke varetager den type opgave, f.eks. er sygeplejerske alene om at informere patienterne om forsøget Et center involveres senere i forsøget end de andre med risiko for manglende information Protokolbehandling og dataindsamling foregår på mere end en afdeling 2. Datahåndtering 2.1 Dataregistrering/CRF Det er ikke sikret, at alle data, der skal indhentes som defineret i protokollen, registreres som beskrevet i protokollen, enten i CRF eller andre forsøgsdokumenter Der er ikke plads til at angive protokolafvigelser i CRF, så sponsor har ikke adgang til disse ved databehandlingen Projektpersonale, der foretager dataregistrering, er ikke tilstrækkeligt kvalificerede Der er mange personer involveret i dataregistreringen Sponsor foretager fornyet vurdering eller supplerende vurdering af data indsendt af investigator Det er ikke muligt at kontrollere, at data, der kræver registrering af en særlig faggruppe (f.eks. vurdering af om AE er relateret til forsøgslægemidlet/-udstyret eller ej), er foretaget af en person tilhørende faggruppen CRF er ikke designet således, at det er entydigt, hvorledes den skal udfyldes. F.eks. er det ikke tydeligt, om AE-registrering skal foretages i forbindelse med den aktuelle efter efterfølgende kur Det er muligt at udskifte kildedata i CRF uden synligt audittrail CRF, som anvendes til registrering af kildedata, er ikke til rådighed i forbindelse med udførslen af forsøgsaktiviteten e-crf indeholder ikke synligt audittrail, der sikrer mulig kontrol af hvem der har registreret data hvornår og om data har været ændret Undersøgelsen eller vurdering af data fra en undersøgelse i et multicenter forsøg, fx et røntgenbillede, foregår hos sponsor Sponsor får ikke kendskab til protokolafvigelser og manglende compliance via CRF 2.2 Database Data der overføres til en database, er ikke underlagt kvalitetssikring mht. overførslen Databasen er ikke udformet således, at audittrail er mulig Databasen er ikke logisk udformet, og de enkelte felter er ikke en tro kopi af CRF Uforholdsmæssigt mange queries 2.3 Trial Master File Trial Master Filen udarbejdes af centret og der er stor udskiftning i projektpersonale og derfor større risiko for manglende og ikke ajourførte dokumenter Manglende ajourføring af Trial Master Filen, der kan resultere i manglende overblik over forsøgets status og aktiviteter med risiko for mangelfuld efterlevelse af GCP/ISO Der er flere deltagende centre med risiko for, at visse centre ikke modtager relevante og gældende dokumenter for forsøget til arkivering i centrenes Trial Master File Side 2 af 9

3 2.4 Databeskyttelse Data er ikke beskyttet mod uautoriseret adgang eller destruktion Data opbevares ikke på en sådan måde, at de kan genfindes i deres oprindelige form i hele forsøgets løbetid, inklusiv arkiveringsperioden Direkte personhenførbare oplysninger opbevares ikke under de krævede skærpede omstændigheder for opbevaringen heraf Data, der indsamles i form af kopi af kildedokumenter, indeholder andre data end de protokolkrævede (f.eks. blodprøvesvar, der sendes i kopi til sponsor) Der foreligger ikke skriftlig aftale om uddelegering af opgaver omkring datahåndtering omfattende at al håndtering af data i forsøget skal foregå under hensyntagen til databeskyttelsen Der er risiko for utilsigtet tab af data 3. Forsøgspersoners rettigheder og generel sikkerhed 3.1 Udvælgelse af forsøgspersoner De enkelte centre foretager ikke en ensartet og komplet screening med risiko for at der opstår selektionsbias 3.2 Indhentelse af informeret samtykke Informationsprocedure er ikke tydeligt beskrevet i protokol eller andet sted tilgængeligt for alle centre Forsøg med mindreårige, hvor begge forældre skal samtykke rettidigt eller der skal foreligge dokumentation for ene-forældremyndighed Akutforsøg, hvor potentielle forsøgsværger skal informeres om forsøget f.eks. ved information til afdelingsmøde eller skriftlig information og at stedfortrædende samtykke skal forsøges indhentet hurtigst muligt selv om samtykke fra forsøgsværger foreligger Ved forsøg med inhabile, hvis der ikke foreligger træning af personale og procedurer, der sikrer, at samtykke indhentes, hvis forsøgspersonen genvinder sin habilitet 3.3 Fuldmagt Repræsentanter fra udenlandske myndigheder kan evt. komme på inspektion for at kontrollere forsøget, da det er et forsøg, hvor data skal indgå i en registreringsansøgning 3.4 In- og eksklusionskriterier In- og/eller eksklusionskriterier forudsætter protokolspecifikke handlinger, der afviger fra normal Side 3 af 9

4 praksis, og forudsætter, at de er udført af kvalificeret personale Kriterier, der kræver en faglig vurdering, og hvor denne vurdering enten ikke fremgår af journaldata eller fremgår af gamle notater/journaler fra andre afdelinger/sygehuse og det således ikke kan verificeres, at resultatet af den faglige vurdering er korrekt 3.5 Udtrækning/udgang af forsøget Det undersøges ikke rutinemæssigt af personalet, om udtrækningskriterier er forekommet Forhold af væsentlig betydning for forsøgspersoners sikkerhed undersøges ikke rutinemæssigt (f.eks. er der ingen procedure der sikrer, at sikkerhedsblodprøver udtages og evalueres) 4. Undersøgelser 4.1 Sikkerhedsundersøgelser/-målinger Undersøgelsen er ikke rutine på afdelingen Undersøgelsen er ikke en rutineopgave for projektpersonalet Der forekommer ikke en klar procedure for at udføre undersøgelsen 4.2 Protokolspecifikke undersøgelser Protokolspecifikke undersøgelser er eksempelvis undersøgelser, der udføres, for at vurdere om personen er egnet til at gå ind i forsøget. Undersøgelsen er ikke rutine på afdelingen Undersøgelsen er ikke en rutineopgave for projektpersonalet Der foreligger ikke en klar procedure for at udføre undersøgelsen (f.eks. objektiv undersøgelse) 4.3 Effektparametre Undersøgelsen er ikke rutine på afdelingen Undersøgelsen er ikke en rutineopgave for projektpersonalet Der forekommer ikke en klar procedure for at udføre undersøgelsen Forsøget er et multicenterforsøg, hvor data fra flere centre skal sammenlignes for en undersøgelse. Tiltag, der skal sikre, at data er sammenlignelige (samme apparatur, målemetode, brug af intern standard) foreligger ikke Der foreligger ikke kvalitetssikringsprocedurer, herunder kalibreringsprocedurer for apparatur, der anvendes til undersøgelsen Generering af data sker på en subjektiv måde med risiko for individuelle forskelle i vurdering af effekt Side 4 af 9

5 4.4 Afdelinger involveret Undersøgelse af primær effektparameter eller anden vigtig parameter foregår på en anden afdeling, hvor undersøgelsen ikke er rutine 5. Analyser 5.1 Sikkerhedsanalyser Sikkerhedsanalyser vil sædvanligvis være rutineanalyser Uklar procedure for hvornår og hvordan analysen foretages Uklar procedure for vurdering af forsøgsresultatet 5.2 Protokolspecifikke analyser Protokolspecifikke analyser er eksempelvis analyser, der udføres, for at vurdere om personen er egnet til at gå ind i forsøget. Analyserne vil sædvanligvis være rutineanalyser Uklar procedure for udtagning og analyse af prøven 5.3 Forskningsbiobank Uklar procedure for udtagning, håndtering, etikettering og/eller opbevaring af prøver Uklar angivelse af, hvornår forskningsbiobankprøven skal analyseres Analyse af forskningsbiobankprøven er ikke en rutineanalyse 5.4 Effektparametre Uklar procedure for udtagning og analyse af prøven Analyse af prøven er ikke en rutineanalyse Forsøget er et multicenterforsøg, hvor data fra flere centre skal sammenlignes for en analyse, og der er ikke tiltag, der sikrer, at data er sammenlignelige (samme apparatur, målemetode, brug af intern standard) 5.5 Laboratorier Analysen er en primær effektparameter eller anden vigtig parameter Analysen er ikke standard, men er sat op i forbindelse med forsøget Side 5 af 9

6 5.6 Dataoverførsel Uklare procedurer for overførsel af analyseresultater fra laboratorium til center Uklare procedurer for overførsel af analyseresultater fra centralt laboratorium til sponsor og center, hvor prøven er udtaget 6. Forsøgsmedicin hhv. medicinsk udstyr 6.1 Viden om forsøgslægemidlet hhv. det medicinske udstyr Manglende viden om forsøgslægemiddel hhv. det medicinske udstyr, herunder usikker bivirkningsprofil, udgør en risiko i forhold til forsøgspersoners sikkerhed Ikke markedsført forsøgslægemiddel, Fase I-II Ikke markedsført forsøgslægemiddel, Fase III Markedsført forsøgslægemiddel, der anvendes til en ny indikation, ny dosis og/eller administrationsvej Ikke CE-mærket medicinsk udstyr CE-mærket udstyr der anvendes til et nyt formål 6.2 Fremstilling, blinding, distribution Forsøgslægemidlet hhv. det medicinske udstyr fremstilles fra grunden af sygehusapotek, PETcenter eller anden tilsvarende fremstiller Forsøgslægemidlet er et markedsført lægemiddel, der modificeres bl.a. i forbindelse med blinding Forsøgslægemidlet skal optitreres eller fremstilles i flere koncentrationer Forsøgslægemidlet er et markedsført lægemiddel, der pakkes om Forsøgslægemidlet har en kort udløbstid, hvorfor fremstilling skal ske med jævne mellemrum Distribution af forsøgslægemiddel hhv. det medicinske udstyr er kompliceret, f.eks. skal der distribueres til flere centre Sponsor varetager selv distribution til flere centre 6.3 Etikettering/mærkning Forsøgslægemidlet etiketteres af personale på centret Det medicinske udstyr mærkes af personale på centeret Forsøgsmedicin fremstilles fra grunden eller pakkes om i ny beholder, hvormed etiketten skal omfatte samtlige oplysninger fra anneks 13 Under forsøget opstår der behov for tillægsetikettering f.eks. i forbindelse med forlænget holdbarhed 6.4 Håndtering af forsøgsmedicin hhv. medicinsk udstyr på centret Der er specielle krav til opbevaring af forsøgsmedicin, f.eks. kold opbevaring Side 6 af 9

7 Forsøgsmedicinen skal færdigfremstilles på centret Forsøgsmedicinen har en kort udløbstid 6.5 Randomisering og allokering Usikker procedure for generering af randomiseringsliste, f.eks. udformes randomiseringsliste af projektpersonale eller ved brug af usikker metode som f.eks. terningekast Kompliceret randomiseringsprocedure, der f.eks. omfatter flere behandlingsarme og stratificeringer Usikker procedure for allokering af forsøgsmedicin hhv. medicinsk udstyr, f.eks. tvivl om, hvorvidt allokeringen er skjult (ikke blindede forsøg) Allokering sker lokalt på centret ved direkte aflæsning af randomiseringsliste eller -kuverter 6.6 Opretholdelse af blinding Dele af personalet (f.eks. anæstesiolog eller operationssygeplejerske) er ikke blindede Forsøgsbehandling fremgår af journalen (f.eks. røntgenbilleder) Usikker paknings- og/eller etiketteringsmåde, der gør det muligt at bryde blindingen Forsøgslægemidler administreres på en måde, der gør det muligt at bryde blindingen Forekomst af effekt og/eller bivirkninger, der gør det muligt at bryde blindingen Påvirkning af laboratorieværdier eller andet, der gør det muligt at bryde blindingen Der er ikke udarbejdet kodekuverter, men kun en samlet randomiseringsliste 6.7 Initial dosering, administration og dosisjustering hhv. anvendelse Kompliceret administration af forsøgslægemidler Kompliceret anvendelse af medicinsk udstyr Kompliceret titrering af dosis Flere kriterier der medfører dosisjusteringer og/eller seponering af forsøgsmedicin 6.8 Medicinregnskab hhv. regnskab med udstyr, compliance Mangelfulde procedurer for medicinregnskab, såvel overordnet som på forsøgspersonniveau Mangelfulde procedurer til sikring af compliance i forsøget (procedurer kunne være dagbog, koncentrationsbestemmelser, optælling af returneret forsøgsmedicin) 7. Sikkerhedshåndtering 7.1 Indsamling og rapportering af AE/AR hhv. AE/ADE (medicinsk udstyr) Det er ikke beskrevet tilstrækkeligt og entydigt, hvorledes AE indsamles, vurderes og registreres Forsøgspersonerne har typisk mange baselinesymptomer med risiko for fejl-/overregistrering af AE (er især relevant, hvis bivirkningsprofil er primært endpoint) Side 7 af 9

8 Der er ikke opmærksomhed på indsamling af AE, da der ikke forventes nogen AE Der er ikke klare procedurer for vurdering og registrering af relateret/ikke-relateret Kontakten til forsøgspersonen varetages ikke af projektpersonale, men af afdelingens øvrige personale Forsøgets primære formål er fastsættelse af MTD (Minimum Tolerated Dose) og DLT (Dose Limiting Toxicity) 7.2 Indsamling og rapportering af SAE/SAR/SUSAR hhv. SAE/SADE/USADE (medicinsk udstyr) Praktisk procedure vedr. SAE-rapportering er uklar SAE-skema er ikke hensigtsmæssigt udformet Sponsor er svært tilgængelig Forsøgspersonerne vil typisk blive indlagt på hjemmesygehus og ikke på centret, hvilket øger risikoen for forsinket rapportering og underrapportering af SAE Der er involvering af mange centre og/eller udenlandske centre med risiko for mangelfuld registrering og rapportering Forsøgspersonerne har typisk mange indlæggelser med risiko for manglende opmærksomhed i afdelingen på, at de skal registreres som SAE Der er SAE, der er undtaget straks-rapportering, med risiko for at disse ikke bliver rapporteret til sponsor Det medicinske udstyr skal anvendes i eget hjem, så der er risiko for forsinket eller manglende rapportering af næsten hændelser Det medicinske udstyr er det eneste middel, der anvendes ved diagnosticering, så der er risiko for fejldiagnose og fejlbehandling 7.3 Sikkerhedsrapportering til myndighederne Der er ikke skriftlige procedurer for sikkerhedsrapportering Der er involvering af mange centre og/eller udenlandske centre med risiko for mangelfuld registrering og rapportering Der er SAE, der er undtaget straks-rapportering, med risiko for at disse ikke kommer til at indgå i årlig sikkerhedsvurdering 7.4 Håndtering af AE/AR hhv. AE/ADE (medicinsk udstyr) hos forsøgspersonen Der forventes mange AE/AR hhv. AE/ADE med betydning for forsøgsbehandlingen (dosisudsættelse eller dosisjustering) Kontakten til forsøgspersonen varetages ikke af projektpersonale, men af afdelingens øvrige personale Protokollen foreskriver ændringer i ledsagende medicin ved AE/AR hhv. AE/ADE 7.5 Ledsagende medicin Den protokollerede behandling afviger fra og erstatter afdelingens normale behandling Hvis ledsagende behandling ikke gives, er der risiko for forsøgspersoners sikkerhed Side 8 af 9

9 Hvis ledsagende behandling ikke gives, er der risiko for påvirkning af forsøgsresultatets rigtighed 7.6 Kontraindiceret medicin Der er medicin, der er kontraindiceret, som udgør en ikke ubetydelig sikkerhedsrisiko for forsøgspersonen Der er medicin, der er kontraindiceret, som kan påvirke forsøgsresultaterne væsentligt 8. Forsøgets størrelse og gennemslagskraft (impact) 8.1 Antal forsøgspersoner Der er få forsøgspersoner i alt eller pr. center (som udgangspunkt færre end ca. 15 i alt og ved multicenter forsøg færre end 3 pr. center). Når der er få data, er konsekvensen af den enkelte fejl større. 8.2 Forsøgets udbredelse Der er tale om et pilotforsøg, hvor betydningen af validiteten af data er mindre, idet resultaterne vil skulle efterprøves i en større sammenhæng. Resultaterne af forsøget vil blive implementeret som standard på afdelinger, og det er derfor væsentligt, at de data der underbygger implementeringen, er så valide som muligt. 9. Andet, der ikke er omfattet af ovenstående. Side 9 af 9